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引言分子的柔性对于药物的ADMET性质具有重要影响,因此在药物发现的早期,常常利用分子的柔性作为过滤规则对大规模化合物库进行筛选,柔性太大的分子被认为不会作用于传统的药物靶点。然而,近年来研究发现,对于一些不能被符合传统类药五规则化合物调控的特殊靶点,分子量、柔性较大的分子成为这类靶点的研究热点。因此,如何定量描述化合物的柔性成为关键,本文介绍了三种最常用的描述化合物柔性的描述符,并讨论了相应的应用特征。现代药物的发现需要柔性描述最近的研究表明,尽管一些化合物不符合类药性五规则(Ro5),称为类药五规则化学空间之外(bRo5),但它们仍然在药物发现过程中取得了成功。鉴于这些化合物能调控具有难结合位点的蛋白靶点,这引起了药物化学家的极大兴趣。过去一些文章报道了相关的研究,其中分子量(MW)、氢键供体(HBD)、氢键受体(HBA)、拓扑极性表面积(TPSA)、油水分配系数(cLogP或cLogD)、可旋转键(NRot)等是这些研究中广泛应用的参数。最近,Schultz指出,针对新的化学空间,应该避免过度简化一些筛选规则,例如,TPSA不是一个很好的过滤描述符,因为它高估了极性。在先前的论文中,还讨论了需要更新分子特性,来考虑大分子和柔性候选药物的特殊特征,评估bRo5化学空间中的极性、分子内氢键(IHHBs)和亲脂性描述符。到目前为止,分子的柔性在早期药物发现中的作用还没有明确讨论。Veber和合作者首次揭示了柔性对吸收、分配、代谢和排泄(ADME)性质的作用,他们认为分子柔性、极性表面积和氢键数是生物利用度的关键决定因素,Varma等人也得到了类似的结果。柔性描述符在大多数制药指标中得以应用。然而,需要注意,对于构象依赖的物理化学性质,柔性分子将表现出不同的值。例如,两个构象的亲脂性可能有显著差异。分子变色龙的鉴定,CsA(即柔性化合物会根据周围环境改变自身性质)进一步支持这一假设。亲脂性和极性的实验值,预期代表最相关构象者所取的平均性质值。当使用亲脂性和极性的实验值时,因此,当使用亲脂性和极性的实验值时,也隐含地应用了作为口服候选过滤的柔性。其次,柔性会导致分子特性的变异,不仅会影响药物的药代动力学(PK),而且还会影响药物和候选药物的药效学(PD)。最常见的柔性描述符:可旋转键数目NRot分子柔性主要与分子中单键的存在有关,通常是sp3杂化的C-C键。原子在单个键周围的“自由”旋转允许分子采用不同的构象,当单键的数目增加时,柔性也增加。虽然药物发现的柔性的概念和相关性已经确立,但由于缺乏直接的实验手段,因此将其转化为定量描述符是困难的。因而,阻止了对描述符的性能进行任何持续的评估。核磁共振(NMR)可以在溶液中提供实验构象,但这只是一种间接的柔性度量。获得柔性指数的一种常用方法是从分子的2D结构开始并计数NRot。Veber把一个可旋转的键定义为一个非末端重原子(即非氢原子)上的任何单键,并且不在环中,酰胺C-N键由于其高旋转能垒而被排除在计数之外。NRot是一个离散值,可以很容易地由大多数分子模拟软件包计算,自2002年以来,它被用于许多研究,以强调药物发现柔性的相关性。NRot存在的问题尽管NRot被广泛使用,但在某些情况下可能会有问题。首先,NRot忽略了环部分的柔性。例如,正十二烷(图1a)具有NRot=9,而其环类似物(图1b)NRot=0。大家可能认为环部分常常假设一种预先形成的构象,因此,它们对分子的总柔性没有贡献。DOTA的复合物被用来讨论这一点。DOTA(图1c,e)是一种大环配体用于磁共振成像(MRI)中注入镧系钆(III)离子。自由DOTA的晶体结构(图1c)显示了类似于镧系化合物中的大环构象(图1d)。这一证据可能表明,当复合物形成时,大环并没有改变其构象。然而,对一系列镧系DOTA配合物(LnDOTA)进行的大量核磁共振和模拟研究表明,DOTA大环存在构象变化(图1f)。总的来说,这些实验结果证实,环部分对分子的整体柔性是有贡献的。NRot的另一个缺点是它的离散性。图2显示了东莨菪碱、丙戊酸、胆固醇和ZINC100907004。尽管它们的化学结构有很大的差异,这四种化合物具有相同的NRot值。例如,丙戊酸是脂肪族的,而胆固醇有多环;东莨菪碱含有托烷部分,ZINC100907004有两个脂肪族环。其次,NRot既不能区分立体异构体,也不能区分区域异构体(即,一类具有相同官能团但连接在不同位置的组成异构体),而立体和区域异构体的柔性可能是不同的