胖子们看过来！科学家找到导致肥胖和糖尿病的突变关键基因！

引言

近日，国际权威期刊《自然-遗传》连发三篇重磅研究，发现ADCY3基因突变可导致严重肥胖，并增加2型糖尿病的风险。

▲豹子：长这么胖，小短腿儿，看你怎么跑出我的爪牙；羚羊：你这么肥，肚子圆滚滚，看你怎么追得上我！

肥胖的话题人人都可以滔滔不绝地谈论一番！

然而，胖子的世界你永远不懂，直到小编也从有型变成肥头大耳，终于体验到了胖子的苦痛和悲伤！节衣缩食并非是一个减肥的好办法，因为有时候感觉只喝水都会增加自己的体重！

当然，胖子的世界并不孤单！

来看看这张肥胖地图，你就明白了，这是一个肥胖的World！

▲《柳叶刀》统计的全球各个国家肥胖男性和女性所占的人口比例图，颜色越红，表示这个国家或地区的肥胖人口比例越大

据2016年发表在著名医学期刊《柳叶刀》上面的权威统计显示，全世界全球的胖子人数已经超过瘦子。最近40年来，肥胖人数呈迅速增加的趋势：从1975年的1.05亿增加到2014年的6.41亿。这就意味着，目前在全球将近73亿人口当中，有6亿多人肥胖。

41 36310 41 15233 0 0 2519 0 0:00:14 0:00:06 0:00:08 3027中国和美国是全世界肥胖人数最多的国家。其中，中国的男性肥胖人数为4320万人，女性肥胖人数为4640万人，总人数高居全球第一。

当然，好在我国人口基数大，肥胖人数的比例比其他一些欧美发达国家要小，而高脂肪、高糖、少纤维的西方饮食（Western diet）可能也是造成肥胖的重要因素（欢迎查看转化医学平台往期精彩：顶级期刊Cell！科学家喊你不要再吃垃圾食品！会引起全身免疫反应）

因此，抗击肥胖已经成为科学家们一个全力以赴的研究领域。科学家们发现，肥胖并不总是暴饮暴食或不运动的问题，那么无疑肥胖症是一种受到遗传因素和环境因素共同影响的疾病。

▲虽然赘肉多了点，但毕竟是基因和地下环境不佳的共同作用，我还是地下之王！

确实可能如此，近日，国际权威期刊《自然-遗传》连发三篇重磅研究，发现ADCY3基因突变可导致严重肥胖，并增加2型糖尿病的风险。这正好印证了肥胖肥胖症受到基因遗传因素和环境因素共同影响的观点。

接下来，转化医学平台小编将和大家一一观摩一下这三篇重磅文章！

▶来自巴基斯坦群落的发现◀

▲来自于法国里尔大学以及英国帝国理工大学的科学家发表的文章

第一篇研究是来自于法国里尔大学以及英国帝国理工大学的科学家。

众所周知，瘦素-黑皮质素途径在控制能量平衡，食欲和体重方面的关键作用。在直接参与瘦素-黑皮质素信号转导的基因中已经发现了大部分功能丧失突变（loss of function mutation）（大部分是隐性或共显性），这些突变造成了肥胖。

然而，这些主要来自远亲种群的瘦素-黑皮质素信号转导的基因突变只解释了<5％的肥胖病例。

因此，其他的肥胖病例怎么解释呢？肯定还有其他的机制。

这其中就有这一篇论文的研究者们之前的研究结果，在巴基斯坦血缘人群中，已知肥胖相关基因（比如LEP、LEPR和MC4R）的隐性突变可解释约30％严重肥胖病例。

因此，这些数据表明，新的单基因肥胖形式也可以在这个人群中确定。

还有没有其他的新的基因可以导致肥胖呢？这就是这篇研究所发现的。

▲鉴定ADCY3基因突变的过程

研究者们发现，来自同胞巴基斯坦家族的严重肥胖症的儿童具有编码腺苷酸环化酶3的ADCY3基因的纯合子突变，而ADCY3基因则在欧美裔严重肥胖儿童中的纯在杂合突变。

这些发现表明ADCY3是能量稳态的重要介质，并且是治疗肥胖症的有吸引力的药理学靶标。

▶格林兰岛上的发现◀

▲来自于丹麦哥本哈根大学的研究人员发表的文章

哥本哈根大学的研究人员则主要关注格林兰岛上的因纽特人，这些人群中也有胖子。

研究人员在格陵兰人群中同样发现了ADCY3遗传变异，这些突变导致ADCY3相关RNA表达的降低，而且其与肥胖症和2型糖尿病风险显著增加有关。

▶机制◀

▲来自美国加州大学旧金山分校的研究人员发表的文章

ADCY3遗传突变又是如何导致肥胖的呢？

加州大学旧金山分校的研究人员在这篇研究中发现，ADCY3（腺苷酸环化酶3）蛋白和MC4R（黑色素皮质素受体）共同定位于下丘脑某些神经元的初级纤毛（primary cilia）。

▲共定位显示ADCY3（红色）和MC4R（绿色）均位于神经元初级纤毛

这些神经元在大脑中的作用举足轻重，因为它们影响着大脑的能量稳态和摄食行为，而这些初级纤毛影响着神经元之间的信号传导。

关键是，ADCY3蛋白和MC4R蛋白则又是相关信号转导的重要物质。

因此，可想而知，要是ADCY3基因和MC4R基因都出现突变会造成多大的问题，基因突变，这会影响下丘脑有关能量稳态和摄食行为的信号传导，从而导致严重的肥胖，并且增加2型糖尿病的风险。

参考资料：

1. Loss-of-function mutations in ADCY3cause monogenic severe obesity.

2. Loss-of-function variants in ADCY3increase risk of obesity and type 2 diabetes.

3. Subcellular localization of MC4R withADCY3 at neuronal primary cilia underlies a common pathway for geneticpredisposition to obesity.

4. Trends in adult body-mass index in 200countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population-based measurementstudies with 19·2 million participants

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