《Nature》重磅！苏黎世大学：发现人类里程碑肿瘤免疫疗法是否有效的关键生物标记！

引言

近日，最新一期著名医学期刊《自然-医学》杂志发表了一项来自瑞士苏黎世大学的重磅研究，他们发现，在接受PD-1抑制剂疗法之前，患者血液中CD14+CD16HLA-DRhi单核细胞 (monocyte)的数量是预测患者无进展生存和总生存期的最准确指标，该研究荣登《Nature Medicine》杂志封面文章。

如今，肿瘤的免疫疗法堪称人类肿瘤治疗史上的里程碑。

其主要包括两大类，一大类为细胞免疫疗法，以CAR-T为代表，目前已经有诺华的Kymriah以及Kite公司（现已被吉列德公司收购）的Yescarta上市；另一大类则是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor），以抗PD1/PDL1抗体为代表，目前已经有多款药物上市，针对多种类型的肿瘤都有效果，堪称“广谱抗癌神药”。

▲苏黎世大学的这篇研究成果荣登著名期刊《自然-医学》杂志封面（图片来自Nature）

然而，抗PD1/PDL1这一革命性疗法也仅仅对百分之几十的人有效果，并且，虽然有些患者的无进展生存期得到大幅度延长，但是很大一部分患者对这一疗法的反应并不长久。

究竟这其中的原因是什么呢？或者究竟那一部分患者会有效果呢？这一直都是相关领域的关注焦点。

▲研究者们发表的这篇研究（图片来自Nature）

近日，最新一期著名医学期刊《自然-医学》杂志发表了一项来自瑞士苏黎世大学的重磅研究，他们发现，在接受PD-1抑制剂疗法之前，患者血液中CD14+CD16HLA-DRhi单核细胞 (monocyte)的数量是预测患者无进展生存和总生存期的最准确指标，该研究荣登《Nature Medicine》杂志封面文章。

▶陈列平：未来十年60%-70%的癌症有望治愈◀

在如日中天的免疫疗法领域，尤其是抗体类免疫治疗方面，不得不提到在这一领域做出巨大贡献的著名华人科学家陈列平教授。

陈列平，1982年本科毕业于福建医科大学医疗系，现任美国耶鲁大学UTC癌症研究讲席教授，耶鲁肿瘤中心免疫学主任。他和他的团队发现肿瘤免疫逃逸机制，为肿瘤免疫治疗的研究开辟了“新纪元”。据此原理研发的抗癌药，PD-1/PD-L1抗体，对多种晚期癌症有显著疗效，被誉为“肿瘤治疗抗生素”。他的发现让人类第一次看到了癌症治愈的曙光。

▲耶鲁大学UTC癌症研究讲席教授陈列平（图片来自网络）

陈列平坦言：“严格地讲，我们离彻底治愈癌症还相对比较远”。他总结道，肿瘤免疫治疗是许多治疗方法的总称，从疗效来看，可以分为1）基本无效，比如肿瘤疫苗和CIK细胞治疗；2）对个别肿瘤有效，比如细胞因子疗法，CAR-T和TCR-T细胞治疗，抗CTLA-4抗体；3）对多种肿瘤有效，比如PD-1抗体，PD-L1抗体。这些方法是根据完全不同的免疫学原理设计的，不能混为一谈。说到PD-1抗体和PD-L1抗体，现在只用在晚期癌症病人身上。

他进一步说：“肿瘤免疫疗法在今后10年会取得很大的进展，我预计能对60%-70%的癌症病人有效。

▶也有不足之处◀

PD-1抗体和PD-L1抗体治疗肿瘤也有不足之处，仍有较大的改进余地。

任何事物均有两面性，PD-1/PD-L1抗体有效率除在淋巴瘤中达到80%左右和在高度微卫星不稳定性（MSI-H）肿瘤中达到60%左右外，其治疗其他常见实体瘤的有效率波动在10%～30%之间。

换句话说，对接受PD-1/PD-L1抗体单药治疗的常见实体瘤患者而言，至少70%患者是无效的。如果在治疗后4个月（16周）后才给出PD-1/PD-L1抗体治疗无效的判断，可能耽误大部分患者的后续治疗。PD-1/PD-L1抗体疗效评价的困境在2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会摘要中也有所反映。

目前，已经有5种抗PD1/PDL1抗体药物上市，包括默沙东的Keytruda、百时美施贵宝的Opdivo、罗氏的Tecentrip、辉瑞和德国默克生产的Bavencio以及阿斯利康生产的Imfinzi。

要知道，目前上市的抗PD1/PDL1抗体药物治疗价格极其昂贵，比如，组合使用第一年约25万6千美元，第二年单独使用Opdivo 约15万美元，Opdivo 单价28.78美元/毫克（人民币189元），Yervoy 单价157.46美元/毫克（人民币1033元）。这个单价是黄金美元价格的约3800倍，用于非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞肾癌等；又比如，Keytruda和罗氏的Tecentrip每年的价格均约为15万美元。

由于也只有百分之几十的患者有效，因此，有没有好的方法来预先判断一下抗PD1/PDL1抗体的治疗效果呢？要不然若是没有效果的话，一年一二十万美元这样的巨额治疗费用岂不是白花了？因此，事先预测抗PD1/PDL1抗体的治疗效果一直是科学家关注的焦点。

▶这篇研究◀

来自瑞士苏黎世大学 (University of Zurich)的研究人员利用高维单细胞质谱流式细胞技术 (high-dimensional single-cell mass cytometry)对晚期黑色素瘤患者外周血液中的各种免疫细胞进行了深度分析。

研究者们的思路也非常简单，将对Anti-PD1免疫治疗有反应的患者（responder）和无反应患者（non-responder）进行对比研究，看看他们血液中的细胞有何不同不就明白怎么回事了吗？

▲这篇文章的研究思路示意图，通过CyTOF技术来分析Anti-PD1免疫治疗有反应的患者（responder）和无反应患者（non-responder）的血液中的细胞，对比分析，发现黑色素瘤患者血液中存在高含量的典型单核细胞（CD3–CD19–CD14+CD16–HLA-DRhi）可以预测抗PD1抗体治疗的效果（图片来自Nature）

研究者们按照这样的思路进行研究，关键是采用了一种叫做质谱流式细胞技术CyTOF（Cytometry by Time-Of-Flight，CyTOF）的先进技术来进行研究。这项技术目前渐渐流行起来了，其关键是将流式细胞技术与质谱分析技术结合在一起，能在单细胞水平上同时分析超过40种细胞参数，因此，能够同时鉴定多种细胞。

他们发现，在接受PD-1抑制剂疗法之前，患者血液中CD14+CD16HLA-DRhi（hi表示high，即高表达的意思）单核细胞 (monocyte)的数量是预测患者无进展生存和总生存期的最准确指标。这项研究表明，检测单核细胞在外周血单个核细胞 (peripheral blood mononuclear cell)成份中的比例可能成为预测患者对PD-1抑制剂疗法反应的标准。

参考资料：

1.High-dimensional single-cell analysispredicts response to anti-PD-1 immunotherapy.

2.A potential biomarker for anti-PD-1immunotherapy.

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