图说 | 癌症中γδT细胞功能研究的发展概况

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T细胞是肿瘤微环境（TME）的关键组成部分，利用免疫检查点抑制剂或过继性细胞转移对其进行治疗性操作已在癌症治疗方面取得了近期突破。尽管大多数T细胞研究和临床应用都集中在αβT细胞上，但表达γδTCR的T细胞也是癌症免疫力的重要参与者。

癌症中γδT细胞功能研究的发展时间表及其在免疫治疗中的应用

1984年，著名免疫学家Tonegawa领导的研究小组在一个αβT细胞克隆中偶然发现了TCRγ基因。1986年，Brenner等在应用TCRγ基因序列编码肽段所制备抗体中首先发现γδT细胞。γδT细胞受体TCRγδ是由γ链和δ链组成的异二聚体，γ链和δ链分别由γ基因和δ基因编码。每条肽链都有2个免疫球蛋白样结构域：氨基末端可变区（V区）结构域和羧基末端稳恒定区（C区）结构域。根据TCRγδ链表达的不同，γδT细胞可以分为2个亚群：Vδ1T细胞和Vδ2T细胞。Vδ1T细胞带有不同的Vγ,主要分布在上皮和黏膜，而Vδ2T细胞主要存在于外周血中，在TCRγδ重组过程中，几乎只和Vγ9共表达。

1994-1996，磷酸抗原被鉴定为人类Vγ9Vδ2T细胞的激动剂。 Vδ2T细胞主要通过γδTCR与磷酸抗原（如IPP）结合而被激活发挥功能。磷酸抗原可刺激Vδ2T细胞扩增，并特异性地激活Vδ2T细胞，使Vδ2T细胞亚群转变为以效应记忆型功能为主。近年研究发现，相对于IPP，双磷酸盐类药物诸如唑来膦酸（zoledronicacid,ZA）扩增Vδ2T细胞的效率更高，需要的时间更短，且所获的细胞数量及纯度均较高。

2001，发现γδT细胞在小鼠中的抗肿瘤作用。

2003年，进行了关于人体内过继性Vγ9Vδ2T细胞疗法的学术运行试验。

2004年，γδ T CARs迅速发展。 γδT细胞独立于MHC识别抗原，一旦识别出生理自身的改变，就能快速地通过预先的程度来定位和破坏由癌症相关转化所引起的应激细胞，构成免疫系统的第一道快速防御线。所以，γδT细胞是“CAR-T细胞的一个伟大候选者”，能够进入肿瘤内部发生作用。

2005年，发现人类Vγ9Vδ2T细胞的抗原呈递细胞功能。 γδTCR不结合MHC分子，并且γδT细胞对抗原的识别仍然难以捉摸，再加上哺乳动物中相对较低的γδT细胞数量，减缓了人们对其在肿瘤发生中作用的认识。但最近几年在对癌症相关的γδT细胞生物学的认识方面取得了重大进展。

2011年，利用慢病毒转染，得到工程化表达γδTCR的αβT细胞（TEGs）。γδ受体通过选择性地感测癌细胞中的代谢变化，表现出增强的抗癌反应性，从而引起血液/实体瘤的广泛识别，同时确保健康组织不受伤害。表达高亲和力Vγ9Vδ2 TCR的TEGs目前正在复发性和难治性急性髓细胞瘤和多发性骨髓瘤患者的Ⅰ期临床试验中使用。

2012年，BTN3A1被鉴定为磷酸抗原感测分子。 早期的研究表明，磷酸抗原识别依赖于抗原提呈细胞，但不需要抗原呈递分子。后来研究发现BTN3A1(CD277)在磷酸抗原介导γδT细胞激活中起关键作用。科学家将Vδ2细胞TCRs与磷酸抗原结合BTN3A1的复合物相互作用时发现BTN3A1是磷酸抗原的呈递分子。

2010-2014，在小鼠和人类中发现促肿瘤的产IL-17γδT细胞。

2015年，对来自18000个人类肿瘤的表达特征进行的数据分析表明γδT细胞是39种癌症的22种不同免疫细胞群体中最有利的预后指标。

2016年，Vδ1富集的γδT细胞(DOT细胞) 的阐述。TCR激动剂和细胞因子处理三周以上，Delta one T (DOT) （ Vδ1-enriched (>60%)γδT）细胞产生。DOT细胞大量扩增（>1,000-fold），并诱导天然细胞毒性受体的新表达，特别是NKP30和NKP44，同时也上调了NKG2D和DMNA1的表达，促进肿瘤细胞的杀伤作用。

2018年，多家公司达成基于γδT细胞疗法的临床开发战略合作协议，γδT细胞疗法进入临床试验。

癌症中γδT细胞功能研究，揭示了γδT细胞对肿瘤和其他免疫细胞的重大影响，突显了它们作为抗肿瘤和促肿瘤介质的多方面作用 ，并阐明γδT细胞亚群对癌症进展的个体贡献。γδT细胞研究的一个内在困难是人与小鼠之间TCR基因在进化上的差异，尽管存在明显的差异，但在小鼠和人类中仍可以发现功能相似的γδT细胞群-即具有相似的效应子功能和（病理性）生理作用，这帮助我们更加深入了解γδT细胞在免疫功能中所占的位置。从γδT细胞在TME中的功能特性和调控到基于γδT细胞的新的癌症治疗方法的设计，Bruno Silva-Santos等在nature reviews cancer上发表的关于γδT细胞的综述详细介绍了它们在癌症中的基本生物学行为和治疗潜力。下次我们将对其进行介绍。

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