港粤研讨会 | 逆天改命的基因治疗技术
港粤资本生物医药技术研讨会是一档探讨前沿生物、医疗技术的系列专题研讨会，我们在2021年7月6日成功举办了“基因治疗时代的期待与挑战”为主题的研讨会。
这场历程2个小时的线上研讨会共有超50位嘉宾参与，港粤资本、南方科技大学、中科院等为我们带来了精彩的分享及见解，吸引到了复星药业、信立泰药业、阳光保险集团、江苏省人民医院等上市公司高管及高校研究人员，以及招银国际、分享投资、海松医疗基金、隆门资本等国内医药领域投资机构代表参与，一起积极讨论和交流，聚焦、精炼，本文便是对研讨会干货内容的提炼，Enjoy~。
嘉宾分享集锦
《基因编辑技术能让我们更健康、更美、更聪明》
首先，到底什么是基因编辑？
人类的遗传信息都是存储在DNA中，而DNA是由ATCG四种碱基来编码遗传信息。人类的基因组里一共有30亿个碱基，一旦这些基因发生突变，就会导致一些遗传疾病。
它的组成很有意思，是由紫色的蛋白质以及中间的蓝色核酸Guide RNA所组成。这个蛋白质是一个神奇的分子机器，可以在基因组上滑行，通过Guide RNA靶向基因，然后进行切割、替换，从而实现基因编辑。
噬菌体，一类感染细菌的病毒，感染细菌后，很多细菌都死了，但是存活下来的细菌会把噬菌体作为入侵者的信息记录下来，储存在自己的DNA上，世代传下去。
当这种噬菌体再次攻击这个细菌，细菌就会通过CRISPR分子机器来彻底摧毁这个噬菌体，CRISPR成了细菌用来抵御病毒（噬菌体）入侵的免疫系统。
同时，基因编辑技术能干什么？
基因编辑技术可用于合成生物学，生产清洁、廉价的能源和化合物；可以进行基因改良，让我们更健康、更聪明、更美丽；也可以治愈各种各样的遗传性疾病。
但CRISPR技术不完美的一面是，可能导致脱靶效应(off-target effect) ：基因编辑的准确性不可能达到100%，有可能在基因组上目标基因以外的地方造成其它基因的突变如果这种脱靶效应发生在一个重要的基因上，如肿瘤抑制基因，就有可能导致肿瘤。
在可能的风险下，你还愿意或者让后代被基因编辑吗？
基因编辑是历史发展的必然：工业革命之后，其实肌肉基因就没有那么重要了，机器已经在代替人的肌肉做工。那么我们的智力呢，也已经在某些方面被ALPHGO这样的人工智能给打败了。
所以，我们今天的人类其实面临非常多的挑战，基因编辑技术在这个时候出现，它绝对不是一种偶然，而是历史发展的必然。我们需要来理解它、学习它，并且不断地实践、改进它。
《基因治疗时代的投资机会》
（一）CRISPR基因编辑技术的原理和应用
CRISPR技术不仅功能强大，而且好用、方便。港粤资本投资副总监张靖波在会上为大家详细分享了CRISPR/Cas系统的技术细节，体现在四类技术应用上：
• 基因的定点敲除：能够治疗基因过表达引起的疾病，缺陷基因不会表达，疾病治愈。
• 定点插入：基因敲除、替换、补充都可以实现，理论上可以解决绝大部分基因变异疾病，但定点插入一般需依赖同源重组，大部分情况下效率很低。
• 碱基编辑器：可以实现几十亿个碱基里精准修改单个碱基，实现基因的修复。但目前只能实现，从C到T从A到G的改变，而并不能实现任意的改变，所以还是有一些范围局限，但已经能够治疗单碱基突变引起的疾病，具有非常大的应用价值，比如应用于血友病、眼科等疾病。
• Prime editing（引导编辑）：可以实现片段基因的精确替换，同时也能实现对单碱基的任意替换。
（二）基因治疗的应用价值
基因治疗指将遗传物质转移到患者细胞内发挥作用，以达到治疗疾病的目的。
基因治疗作⽤机制独特，与现有药物均不同
具体治疗的策略可分为：基因导入（在致病细胞中导入功能正常的基因）、基因抑制（敲除异常表达的基因）、基因修复（基因编辑技术对患者基因组本⾝“错误”基因的改变与修正）
• 治愈罕见遗传病
据统计，由基因变异引起的遗传疾病超过7000种，全世界有数亿人受影响，绝大部分疾病没有治疗手段。按照世界卫生组织的定义推算，我国罕见病患者约有1680万人。假设50万的治疗费用，每年累计只要10万人治疗，市场规模也将在500亿元。
• 治疗代谢疾病：研究人员通过LNP将基因编辑工具递送到肝脏，一次给药可以有效敲除肝脏PCSK9的表达，有效性可以终生维持。
此外，基因治疗还可以治疗乙肝、艾滋病等感染性疾病、用于癌症治疗或预防等。所以其前景广阔，被受到广泛看好和关注。
仅去年一年全世界关于基因药物领域达成的研发合作已披露的预付现金和股本价值达14亿美元，交易总价值超过112亿美元。
（三）基因治疗的投资方向
基因治疗突破的关键技术包括基因递送载体、基因治疗靶点（包括疾病模型构建）、基因治疗工具（如CRISPR技术）、对应的基因治疗CDMO等，这也是港粤资本重点布局的方向。
圆桌论坛精选内容
圆桌论坛环节，港粤资本管理合伙人刘泽山进行圆桌主持，南方科技大学副研究员鲁敬雄博士和中科院刘关稳博士，加入到圆桌讨论环节中，齐聚一堂，解读技术和市场，干货不断。
大家认为，基因编辑走向临床，大面积开始应用，已经是必然，现在关注的重点将是用好技术，发挥过往药物不具有的优势。
南方科技大学鲁博士从递送系统角度总结，基因编辑除眼球的局部注射外，更高的要求是靶向性。AVV的蛋白改造可以提升靶向性，LNP除了在肝、淋巴富集外，特异性靶向其他器官是发展的关键。
中科院刘博士提到CRISPR优势在于，技术依据碱基之间的一个相互作用，只需要简单的设计guide rna，就可以实现对特定位点基因的靶向编辑，简单，降低了操作门槛。当然，CRISPR的劣势在于脱靶效应，但可以根据结构信息，对基因组编辑工具进行改造设计，来降低脱靶率。
比较DNA、RNA两种技术路径时，南方科技大学鲁博士看好RNA赛道，安全性上，避免了遗传物质的接触，DNA疫苗将外源基因序列递送到体内，是有潜在风险的。递送效率上，RNA只需要递送到细胞质，DNA需要递送到细胞核，控制的难度更难。
港粤资本张靖波从应用上补充，对于降解过表达的蛋白，RNA干扰药物更优一点。对于并不是要降解，而是补充新的功能，DNA药物更优，比如说血友病，RNA药物可能是无效。
从产业和投资层面来思考，南方科技大学鲁博士认为随着资本、人才的涌入，将加速并利于基因治疗产业的发展。港粤资本张靖波认为要看到药的成药性，投资上关注即将开展或已开展临床的药物，因为临床到上市还需要数年，才能产业化。港粤资本许越从数学逻辑上看，当前基因治疗处于产业化的黎明阶段，机构关注项目方基因药物开发的投入产出比，能不能商业化。
港粤资本管理合伙人刘泽山最后总结基因治疗赛道投资的胜率会越来越高，赔率会降低，港粤资本以“基础科学驱动价值投资”为投资理念，基因治疗是重要的投资布局方向。
港粤资本将围绕前沿技术，举办不同主题的生物医药技术研讨会，我们下一期将针对生物医药领域的其他方向做探讨，具体时间跟话题请留意港粤资本公众号或添加“投行哥”微信关注。
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