2型糖尿病的药物治疗，了解“4步法”药物选择策略！

2022版《日本糖尿病学会共识声明：2型糖尿病的药物治疗》指出，考虑到亚洲人群与欧美人群2型糖尿病的病理机制有着明显差异，药物选择应有所区别，并提出“‘4步法’药物选择策略”——1.依据病理机制选药；2.安全性评估；3.权衡药物额外益处；4.考虑患者个体化因素。（文末附指南原文链接）

2型糖尿病病理机制：东西方人群存在明显差异

世界上有多达三分之一的糖尿病患者集中在亚洲地区，而东西方人群在糖尿病病理机制上存在明显差异：西方患者的典型特征是肥胖和胰岛素抵抗；东方患者中，肥胖和非肥胖者的比例基本相似，区别在于胰岛素分泌能力下降和胰岛素抵抗的严重程度。其中胰岛素分泌能力的下降在日本人群2型糖尿病的发病中起着更大的作用。

1.胰岛素分泌能力与胰岛素抵抗的差异

一项按葡萄糖耐量分层评估西方和日本人胰岛素分泌能力和胰岛素抵抗情况的研究显示：尽管葡萄糖耐量正常，但日本人群的胰岛素分泌能力比西方人低；在从正常葡萄糖耐量发展到糖尿病的过程中，西方人群表现出胰岛素抵抗的急剧增加。日本人往往表现出较低的胰岛素分泌能力，通常与胰岛素抵抗增加有关。

2.β细胞质量的差异

胰腺组织学研究表明，在非糖尿病西方人群中，肥胖者的胰岛质量明显大于非肥胖者；在西方2型糖尿病患者中，肥胖者和非肥胖者的胰岛质量均比非糖尿病者低约50%；不过即使在肥胖的日本人中，也未发现胰腺β细胞质量的明显增加。研究还表明，在2型糖尿病患者中，80%以上的西方人有淀粉样蛋白沉积，而日本只有30%。

JDS指南提出全新药物推荐路径图：“4步法”进行药物选择

长期以来，JDS指南秉持着与西方不同的2型糖尿病管理策略：如不明确推荐一线用药，允许从所有类别中选择药物，但需要同时考虑到患者的代谢紊乱程度、年龄、肥胖程度、胰岛素分泌/胰岛素抵抗状况、慢性并发症严重程度、肝/肾功能状况。采用包括血糖控制在内的多因素干预措施，减少糖尿病并发症。

JDS指南提出“4步法”药物选择策略，即：1.依据病理机制选药（评估患者是否肥胖）；2.安全性评估；3.权衡药物额外益处；4.考虑患者个体化因素。

图1 “4步法”药物选择策略

第一步：评估患者是否肥胖，依据病理机制选择药物

JDS指南指出，亚洲人群2型糖尿病病理机制包括胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。虽然胰岛素生成指数（II）、C-肽指数可用于评估胰岛素分泌能力，但考虑到2型糖尿病是一种非常常见的疾病，在临床实践中依靠上述指标很难执行。考虑到肥胖程度（BMI）和胰岛素抵抗存在正相关，可利用患者是否存在肥胖症来评估患者的病理机制（肥胖的定义：BMI≥25 kg/m^2；腰围：男性≥85cm，女性≥90cm）。

表1 抗糖尿病药物特性汇总

1.肥胖2型糖尿病患者

胰岛素抵抗被认为是肥胖2型糖尿病患者的核心病理。药物选择建议包括非胰岛素促分泌剂，如双胍类、SGLT2i和噻唑烷二酮类和胰岛素促分泌剂，如具有潜在减肥获益的GLP-1RA和imeglimin。

2.非肥胖2型糖尿病患者

胰岛素不足被认为是非肥胖2型糖尿病患者的核心病理，建议考虑胰岛素促分泌剂作为治疗的主要药物。

DPP-4i是日本2型糖尿病患者最常用的处方，尤其在老年患者中，这可能反映了老年人群对安全性的更高期望。在一些报道中，DPP-4i在亚洲患者中的降糖效果也远高于其他种族。尽管迄今为止进行的大量研究一致表明，DPP-4i的心血管风险较低，但据报道，其中一些药物与心力衰竭风险增加有关，因此要求在心力衰竭高风险患者中谨慎使用。

在胰岛素促分泌剂中，磺酰脲类（SUs）值得关注，因其为非葡萄糖依赖性胰岛素促分泌剂，可能带来低血糖高风险；格列奈类和a-葡萄糖苷酶抑制剂是餐后高血糖患者的良好药物选择。研究表明，二甲双胍在非肥胖和肥胖的日本2型糖尿病患者中降低HbA1c的效果相当，可作为非肥胖2型糖尿病患者的一种选择。

需要注意的是，非肥胖患者中包括以老年人为主的瘦弱患者（BMI＜18.5kg/m^2），因此，在瘦弱患者中使用具有减肥特性的抗糖尿病药物（如GLP-1RA和SGLT2i）时应谨慎，可能会增加老年综合征风险，如造成肌肉减少和虚弱。

第二步：安全性评估

抗糖尿病药物的选择应以“安全降低血糖”为原则，应对降糖药物的安全性进行评估，包括在如肝肾功能不全、伴心血管疾病/心力衰竭等特殊患者人群中的使用注意事项和禁忌症。

第三步：权衡药物额外益处

大规模临床试验表明，SGLT2i和GLP-1RA对慢性肾脏病（特别是显性肾病）、心血管疾病和心力衰竭有确切获益，因此JDS指南建议考虑将血管疾病、心力衰竭和慢性肾脏疾病（特别是显性肾病）获益作为次要管理目标疾病，选择相应的抗糖尿病药物可能会带来额外的益处。

第四步：考虑患者个体化因素

JDS指南指出，药物选择应充分考虑患者的个体化因素，特别强调药物依从性和药物花费对长期治疗的影响。

药物依从性的下降不仅会降低降糖效果，而且患者可能会经历不恰当的多药强化治疗，进一步增加低血糖风险。然而，数据显示，在初始接受抗糖尿病药物的患者中，仅68.8%能长期坚持用药。一项纳入2型糖尿病患者8项观察性研究的荟萃分析显示，与低依从性（<80%）组相比，高依从性（≥80%）组患者全因死亡和住院的相对风险分别为降低28%和10%。国外研究也报道了2型糖尿病患者服药依从性与HbA1c变化之间存在显著相关性，用药依从性每增加10%，HbA1c下降0.15%。

医脉通编译整理自：Bouchi R, Kondo T, Ohta Y, et al. A consensus statement from the Japan Diabetes Society: A proposed algorithm for pharmacotherapy in people with type 2 diabetes. Journal of Diabetes Investigation. 2022 Dec 23.DOI:10.1111/jdi.13960, PMID:36562245

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