浅析涉及马库仕结构的创造性评价及新药专利申请的建议-简评阿斯利康“替格瑞洛”药物专利行政案

作者： 鲁礼炎  隆安律师事务所 合伙人  专利律师

   中国医保商会药融圈分会 副会长

   主要从事生物技术及制药领域专利保护、专利分析与布局、专利实施与转化；专利无效、专利侵权诉讼等。熟悉医药FDA/CFDA监管规则，擅长医药初创项目的股权设计与规划，拥有医药项目天使轮、A轮、B轮成功融资经验。鲁律师先后就读于华东政法大学法律学院、上海交通大学药学院。

导读

据悉，阿斯利康研发的替格瑞洛是第一个三唑并[4,5-D]嘧啶类抗血小板聚集药物，能有效降低急性冠状动脉综合症或有心肌梗塞病史患者的心血管疾病死亡率、心肌梗塞和中风的发生率。2011年7月，替格瑞洛通过美国FDA批准上市，并于2012年在中国获批，随后在2017年被纳入国家医保目录。其重要化合物发明专利（99815926.3）（简称本专利）即将于2019年12月2日到期。信立泰公司针对本专利权向专利复审委员会提出了无效宣告请求。该案经理了复审委、一审、二审，最终北京高院撤销了专利复审委的审查决定及一审法院的判决。

1案件当事人信息  

上诉人(原审原告)：阿斯利康(瑞典)有限公司

被上诉人(原审被告)：中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会

原审第三人：深圳信立泰药业股份有限公司

审理法院：北京市高级人民法院

     案件编号：(2018)京行终6345号

2案件背景信息  

1、信立泰公司针对本专利权向专利复审委员会提出了无效宣告请求。2017年10月10日，专利复审委员会作出第33591号无效宣告请求审查决定(简称被诉决定)，宣告本专利权全部无效。阿斯利康公司不服被诉决定，向北京知识产权法院提起行政诉讼。

2、北京知识产权法院经审理认为，本专利权利要求1相对于证据1和公知常识的结合，不具有突出的实质性特点和显著进步，因此不具备创造性，判决驳回阿斯利康公司的诉讼请求。

3、阿斯利康公司不服原审判决，向北京高院上诉，2018年12月24日，北京高院作出二审判决，认为原审判决及被诉决定部分事实认定不清，适用法律错误，依法均应当予以撤销，专利复审委应就该专利的无效宣告请求重新作出审查决定。

3争议焦点  

      证据1实施例86是否足以破坏本专利权利要求1的创造性以及阿斯利康公司的补充实验数据是否足以证明本专利权利要求1具有预料不到的技术效果？

      1）本专利的权利要求1为：一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是：[1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-二氟代苯基)环丙基]氨基-5-(丙基硫代)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-环戊烷-1,2-二醇。

      即，权利要求1仅保护一个化合物，结构式为：

      2）证据1（WO98/28300A1）中的化合物86作为最接近现有技术，该化合物结构为：

4法院观点 

4.1 阿斯利康公司的补充实验数据是否应予以采信？

在创造性判断中，针对无效请求人提交的不同于背景技术的对比文件，一般应当允许专利权人提交补充实验数据来证明本专利相对于对比文件具有预料不到的技术效果。但是，该技术效果应当记载在说明书中且不能仅仅是“断言”，该技术效果应当是本领域技术人员通过阅读说明书能够知晓的且符合充分公开的条件的。

阿斯利康公司声称的代谢稳定性方面的技术效果在本专利说明书中并未明确记载，即上述技术效果仅仅是专利权人阿斯利康公司的“断言”。其次，通过阅读本专利说明书，本领域技术人员根据现有技术亦无法直接地、毫无疑义地得出本专利具有意想不到的代谢稳定性的技术效果。再次，反证5系针对的是WO9905143范围内的某些化合物，并非针对证据1实施例86，本领域技术人员不能当然推导出反证5能够证明本专利权利要求1在代谢稳定性及生物利用度方面相对于证据1实施例86具有预料不到的技术效果。

4.2 关于本专利权利要求1的创造性问题

本案中，专利复审委员会认定本专利权利要求1与证据1公开的实施例86化合物的区别特征在于：(1)苯基上的取代基不同，本专利权利要求1化合物最右侧苯基上的取代基为3,4-二氟；而证据1实施例86化合物相应苯基上的取代基为4-氯；(2)最左侧环戊烷上的R取代基不同，本专利权利要求1化合物最左侧环戊烷的R取代基为-OCH2CH2OH，而证据1实施例86化合物的相应R取代基为-C(O)NH2。

关于区别特征(1)，氟代或氯代均为本领域常见的卤素取代形式，而一个或多个的取代数量也均是卤化修饰时容易选择的。而且，证据1在其权利要求1和说明书均已公开，其化合物的苯基可任选被一个或多个卤素原子取代。因此，将证据1实施例86化合物的4-氯代苯基上的卤素取代由4-氯取代替换为3,4-二氟取代是本领域技术人员的常规选择。原审判决及被诉决定对此认定正确，本院予以支持。

关于区别特征(2)，需要指出的是，证据1公开的实施例86化合物应当在证据1整体技术方案中进行理解。证据1中的权利要求1是一个马库什权利要求，众所周知，马库什权利要求包括不可变的骨架部分和可改变的马库什要素。在证据1整体技术方案中，左上角与苯环相连的羰基属于不可变的骨架，并非可修饰的可变基团。专利复审委员会将本属于不可变的骨架部分的羰基纳入可变基团，违背了本领域技术人员的通常认知，属于事实认定错误，本院予以纠正。

根据证据1的整体教导，本领域技术人员会认为证据1中包括羰基在内的骨架部分是产生药理活性的化学结构片段。一旦改变了骨架部分中的任何一个部分，无论是环结构这样的较大部分，还是如羰基这样的较小部分，均无法预期是否还能够产生同样的药物活性，从而无法预期是否能够实现证据1所得到的技术效果。在此情况下，本领域技术人员根本没有动机去除证据1实施例86中的羰基并替换为其他基团。被诉决定关于将证据1实施例86化合物的相应R取代基为-C(O)NH2替换为-OCH2CH2OH属于本领技术人员的常规技术手段的认定有误，原审判决予以维持亦属不当，本院予以纠正。阿斯利康公司关于原审判决及被诉决定区别技术特征认定有误的上诉主张成立，本院予以支持。

5观点及启示 

5.1 关于化合物专利的创造性判断

化合物专利属于医药专利领域的基础专利，对于药企的价值是非常关键的，也是新药研发的过程中需要大量的投入和实验，才可能获得的关键发明。笔者认为，创造性判断首要原则当然是适用“三步法”，即（１）确定最接近的现有技术；（２）确定发明的区别特征和发明实际解决的技术问题；（３）判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见；“意料不到的技术效果”作为创造性判断的辅助因素。

对于涉及将马库什通式化合物作为最接近现有技术时，改变马库仕通式的骨架结构还是马库仕要素应区别对待，通常应该认定改变骨架结构时的具有显而易见性，除非具有明确的证据反证；而改变马库仕要素具有非显而易见性，需要进一步结合“意料不到的技术效果”来获得创造性。

5.2 在撰写小分子新药化合物专利时的建议

     新药的筛选越来越难，特别是小分子药物。要找到全新的具有药用价值的化合物结构已经是可遇不可求，对于现有化合物的一些相似结构在一些新的适应证或者一些更为具体的疾病分类中的应用，可能性更大一些。

因此在专利申请时，建议从获得更大保护的思路调整为更为精准保护的思路，对于新的适应症即疾病领域的精准细分，应该从药理的角度进行更多的阐述；在设计实施例时，应该更有针对性的对相似化合物进行比对实验，尽量避免通过“断言”的方式来描述，为日后权利要求的稳定性做好伏笔。

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