长期SSRIs治疗可延缓轻度认知损害（MCI）进展为阿尔茨海默病（AD） | 来点评
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本期《来点评》，我们邀请到了山东省济宁市精神病防治院 王建军主任及中山大学附属第五医院 李玲医师和温盛霖主任，对近期发表于《美国精神病学杂志》的一项随机对照研究进行点评。
轻度认知损害（MCI）进展为阿尔茨海默病（AD）痴呆的风险很高；若能将这一进程推迟5年，AD的患病率可下降57%之多。研究者还发现，SSRIs类抗抑郁药西酞普兰短期治疗可减少β-淀粉样蛋白的生成，而长期治疗则可降低斑块负荷。换言之，抗抑郁药或可影响AD的关键生物标记物及疾病进程，但临床证据仍不确切。
问题来了：以SSRIs为代表的抗抑郁药能否延缓MCI向AD的进展？一项发表于《美国精神病学杂志》（Am J Psychiatry，影响因子 14.176）的研究中，研究者通过对一个前瞻性队列进行长期纵向认知评估，对上述课题进行了探讨。
该研究共纳入了755名来自AD纵向神经影像学计划（longitudinal Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative）、当前无显著抑郁症状的55-90岁个体，并基于基线认知水平将其分为认知正常对照、MCI及AD组，平均随访时长为691天。其间，研究者每六个月或一年对受试者的认知功能进行评估，并测定了脑脊液（CSF）中的AD相关生物标记物水平。结果显示：
1. MCI组受试者存在抑郁病史的比例为认知正常对照的2.6倍，AD组受试者存在抑郁病史的比例为对照的3.77倍，提示抑郁与中老年认知损害的相关性。
2. 对于有长期抑郁病史的MCI患者，相比于短期SSRIs治疗、使用其他抗抑郁药治疗或无治疗，长期SSRIs治疗（＞4年）可显著推迟MCI向AD的转变，幅度约3年。
各组CSF中生物标记物水平无显著差异。
简言之，本项研究显示，SSRIs对AD病程的影响可能较预想中更为深远——即便中老年患者当前已无抑郁症状，既往长期积极使用SSRIs治疗也可带来认知获益，甚至有望降低AD的整体患病率，具有极为重要的公共卫生意义。
文献索引：Bartels C, et al. Impact of SSRI Therapy on Risk of Conversion From Mild Cognitive Impairment to Alzheimer's Dementia in Individuals With Previous Depression. Am J Psychiatry. 2017 Nov 28:appiajp201717040404. doi: 10.1176/appi.ajp.2017.17040404. [Epub ahead of print]
（专家按姓氏笔画排序，排名不分先后）
抑郁症状和痴呆的关系实际上一直是备受瞩目的，2015~2016年，JAMA 精神病学分刊和《柳叶刀》精神病学分刊就登出了三篇大方向一致的大样本重量级研究。抑郁被诊断出来的一年内，痴呆发生的风险高达 6.75 倍！即使到了第十年，痴呆风险都还在两倍左右。进一步的研究结论：高抑郁症状组比最小持续抑郁症状组，有 2.09 倍的风险发生痴呆；中等症状组则为 1.29 倍。三组本身都有比无抑郁症状者更高的痴呆几率，只是抑郁症状越重者发生痴呆的可能性越高。
即使并不足以被诊断为抑郁障碍，仅有抑郁症状的患者，也存在比无症状者更高的发生痴呆的可能性。这是值得临床医生关注的问题。
随着科技的高速发展，病因学的研究也越来越精细化，越来越多的证据证明：炎性因子的活跃是抑郁症的可能病因之一；而最新的研究：2017年12月20日，德国波恩大学的一项突破性研究研究（已发表在《自然》杂志上）结果发现：阿尔茨海默症是由脑部免疫细胞的炎症所引起。当炎症发生时，小胶质细胞会释放出ASC微粒蛋白，活化β-淀粉样蛋白，促进淀粉样斑块产生。所以，抑郁症与AD可能有着共同的发病原因。
本研究的结论与《柳叶刀》的研究结果是高度一致的，所以有认知缺损的抑郁症容易发生痴呆，而且有痴呆症状的抑郁症治疗困难，因此导致恶性循环。
基于本研究的结论，我们应该加强精神卫生知识的普及，尽可能做到早期识别，考虑到很多有抑郁症状的患者并不会去精神科就诊，当其他科的医生接诊的时候，需要注意患者的主诉可能并不是情绪变化。而有可能是躯体主诉，比如「失眠」「没精神」「胃口不好」等，在此情况下，对高危人群要多加留意。同时，由于抑郁发生之后又会产生缺乏社交、活动减少这样的认知损害症状，容易发生恶性循环，加剧抑郁病情，医生在询问病情的时候需要对这个情况多加留意。毕竟，如《柳叶刀》及本研究的结论所言，症状加剧的抑郁病情是最容易提高痴呆发病风险的。所以，早期诊断、早期治疗非常重要。根据本研究的结论，选择SSRI治疗有MCI特点的抑郁症患者非常有必要。
抑郁症是一种慢性反复发作性疾病，它严重妨碍社会和躯体功能，具有较高的自杀率。需要长期服药治疗，因此要求治疗药物应具有以下特点：1. 安全性高、副作用较少；2. 疗效肯定且有效率及痊愈率高、改善认知功能；3. 药物相互作用尽可能少；4. 起效快；5. 服药依从性好，最好每天一次。
抑郁症是以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型，严重危害人们的身心健康。据世界卫生组织统计，全球约有超过3.4 亿的抑郁症患者，其中老年抑郁症的比例超过1/2。阿尔茨海默病又称老年痴呆，是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。轻度认知功能损害是介于正常衰老和痴呆之间的一种中间状态。
有研究发现，抑郁症状是轻度认知损害的常见伴发症且能加快轻度认知损害患者进展为痴呆的速度，加强对老年抑郁症和轻度认知损害的早期诊治，已经成为目前临床医生面临的紧急任务。众所周知，轻度认知功能损害进展为痴呆的风险亦很高，有研究指出若能将这一进程推迟5年，则痴呆的患病率可下降57%之多。临床上约30% 的痴呆患者伴有抑郁症，而抑郁患者中痴呆患病率达40%。
因此，痴呆与抑郁症密切相关，但是到目前为止，两者之间的关系尚不明确。有学者指出，抑郁和痴呆可能存在如下几种可能关系：（1）抑郁是痴呆的独立危险因素；（2）抑郁是痴呆的前驱期；（3）抑郁是痴呆认知功能下降的一种反应；（4）痴呆是抑郁的特征表现；（5）痴呆是抑郁的特征性表现；（6）抑郁和痴呆是两种相互独立的疾病。
SSRIs是目前临床上最常用的抗抑郁药，其安全性及可耐受性较高。有学者指出SSRIs类抗抑郁剂有改善认知功能的作用。有一项纵向随访研究共纳入755名来自阿尔茨海默病纵向神经影像学计划、当前无显著抑郁症状的55-90岁个体，并于基线认知水平将其划分为认知正常对照、轻度认知损害组、阿尔茨海默病组，平均随访时间为691天。其间，研究者每6个月或1年对受试者的认知功能进行评估，并测定了脑脊液中阿尔茨海默病相关生物标记物的水平。
结果显示：（1）轻度认知损害组受试存在抑郁病史的比例为认知正常对照组的2.6倍，阿尔茨海默病受试者存在抑郁病史的比例为对照组的3.77倍，提示抑郁与中老年认知损害的相关性；（2）对于有长期抑郁病史的轻度认知损害组患者，相比于短期SSRIs治疗、使用其他抗抑郁药治疗或无治疗、长期SSRIs治疗（>4年）可显著延迟轻度认知损害向阿尔茨海默病的转变，幅度约3年。该研究还发现各组受试者中脑脊液中生物标记物水平无显著差异。
随着经济的发展，中国的老龄化现象也越来越严重，而抑郁症在老年人中的发病率也越来越高。老年人常常同时存在多种躯体疾病，而且这些躯体疾病与抑郁症往往相互影响，比如患有慢性疼痛的老年人往往容易发生抑郁症，而反过来，抑郁症状又会加重患者的疼痛感受。多种躯体疾病同时存在，就会涉及到合并用药的安全性问题（特别是精神类药物对于其他药物代谢以及疗效），而且随着年龄的增长，老年人机体代谢率降低，会产生更多的药物副作用。
因此，应在全面考虑老年患者临床特点和循证医学研究基础上精心选择抗抑郁药，如以往对抗抑郁药的治疗效果良好且不良反应很少者，仍可选用该药开始治疗；如病史不详，应进一步了解其家族成员的用药史，如果其一级亲属对某种抗抑郁药疗效良好且不良反应少，也可选用该药开始治疗。老年人由于其独特的代谢特点，抗抑郁药及其活性代谢产物浓度显著升高作用时间明显延长毒性也增强，用量应酌减。
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