柳叶刀重磅Meta分析：基于更多的数据，更好地选择抗抑郁药 | 喜点评 · 第 12 期
《喜点评》医学项目立足于领域前沿研究，并邀知名专家/一线临床医生分享精彩见解，旨在为国内精神心理科及神经内科同仁搭建桥梁，实现研究成果向临床实践的转化。
《喜点评》第 12 期，我们邀请到了邵逸夫医院 许洛伊副主任医师、浙江省中医院 陈春凤副主任医师、浙江省人民医院 廖峥娈副主任医师，针对一项发表于《柳叶刀》的探讨抗抑郁药相对疗效及可接受度的Meta分析进行了点评。
2009年，Andrea Cipriani等于《柳叶刀》发表了一项meta分析[1]，对12种新型抗抑郁药针对急性期抑郁的疗效及可接受度进行了比较，共纳入117项随机对照研究、25 928名受试者。近年来，新的抗抑郁药不断上市，每年有大量新研究获得发表，因此有必要开展新的系统综述及网络meta分析，更新人们对于上述临床课题的认识。
在这一背景下，Andrea Cipriani等对此前的工作进行了更新及扩展[2]，旨在综合近年来的新证据，对21种常用抗抑郁药用于成年患者抑郁症急性期治疗的疗效及可接受度进行比较及排序。本项系统综述及网络meta分析于2018年2月21日在线发表于《柳叶刀》（影响因子 47.831）。
研究者检索了 2016 年1月8日前收录于Cochrane 对照试验注册中心、CINAHL、Embase、LILACS 数据库、MEDLINE、MEDLINE In-Process、PsycINFO、监管机构网站及国际注册中心的已发表和未发表的双盲随机对照试验的研究文献，这些研究探讨了21 种抗抑郁药治疗成人抑郁症急性期的安慰剂对照研究或头对头试验。研究主要终点指标为疗效（有效率）和可接受度，其中有效率定义为治疗后标准化抑郁症评定量表自基线减分≥50％，可接受度定义为全因停药率。研究者使用基于随机效应的两两配对及网络Meta分析估算综合比值比（ORs）。
本研究从28552条引文中筛选出 522 项双盲平行对照RCT研究，共纳入116 477名患者。其中87 052名被随机分入活性药物治疗组，29 425名被随机分入安慰剂组。受试者平均年龄44岁，女性62.3%，绝大部分为中重度抑郁，急性期中位治疗时长为8周。
主要研究结果显示：
1. 抗抑郁药 vs. 安慰剂
有效率：432项研究（n=102443）显示，所有抗抑郁药的有效率均显著优于安慰剂，其中OR 值最高的为阿米替林（2.13，95% CI，1.89-2.41），最低的为瑞波西汀（1.37，95% CI ,1.16-1.63）。
可接受度：422项研究（n=99787）显示，阿戈美拉汀（0.84, 95% CI，0.72-0.97）及氟西汀（0.88, 95% CI，0.80-0.96）显著优于安慰剂，而氯米帕明（1.30, 95% CI，1.01-1.68）则显著劣于安慰剂。
2. 抗抑郁药 vs. 抗抑郁药
对所有研究的分析结果显示，各种抗抑郁药之间疗效的OR值范围为1.15-1.55，可接受度的OR值范围为0.64-0.83；大部分比较分析中的可信区间较宽（图1A）。
若单独分析194项头对头研究（n=34 196）显示（图1B）：
疗效：阿戈美拉汀、阿米替林、艾司西酞普兰、米氮平、帕罗西汀、文拉法辛及伏硫西汀的疗效显著优于其他抗抑郁药（ORs, 1.19-1.96），而氟西汀、氟伏沙明、瑞波西汀及曲唑酮的疗效相对较差（ORs, 0.51-0.84）。
可接受度：阿戈美拉汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林及伏硫西汀的耐受性显著优于其他抗抑郁药（ORs, 0.43-0.77），而阿米替林、氯米帕明、度洛西汀、氟伏沙明、瑞波西汀、曲唑酮及文拉法辛的全因停药率最高（ORs, 1.30-2.32）。
图1：所有研究（A）和仅纳入头对头研究（B）时，21种抗抑郁药的疗效和可接受度坐标图（1. 阿戈美拉汀 2. 阿米替林 3. 安非他酮 4. 西酞普兰 5. 氯米帕明 6. 去甲文拉法辛 7. 度洛西汀 8. 艾司西酞普兰 9. 氟西汀 10. 氟伏沙明 11. 左旋米那普仑 12. 米那普仑 13. 米氮平 14. 萘法唑酮 15. 帕罗西汀 16. 瑞波西汀 17. 舍曲林 18. 曲唑酮 19. 文拉法辛 20. 维拉唑酮 21. 伏硫西汀 22. 安慰剂）
相比于9年前纳入12种抗抑郁药的meta分析，本项研究将研究药物扩展至21种，受试者规模也显著增加（116 477 vs. 25 928）。总体而言，本项研究提供了当前有关抗抑郁药治疗成人急性期抑郁的最全面的证据。然而，患者的具体情况、剂量选择及治疗设置等均可能为疗效带来不确定性。研究者希望，本项研究能够协助患者、患者家属及医生共同制定治疗决策。
文献索引：
[1] Cipriani A, Furukawa T A, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis.[J]. Lancet, 2009, 373(9665):746-758.
[2] Cipriani A, Furukawa T A, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis[J]. The Lancet, 2018;391(10128):1357-1366.
（专家按姓氏笔画排序，排名不分先后）
本文综合了近年来的新证据，对21种常用抗抑郁药用于成年患者抑郁症急性期治疗的疗效及可接受度进行比较及排序，对临床抗抑郁药的选择有一定指导意义。但同时，该研究也存在不完善之处，如本文讨论的急性期治疗，是指开始治疗后前8周。而然，临床上急性期的定义大多为治疗开始后前12周。如此一来，在8-12周症状得到缓解的数据在本研究中不一定能得到体现。
针对抑郁症急性期患者，临床医师在如何选药方面需考虑以下两个因素：第一是有效性，另一个是可接受度，包括副作用和耐受性。因此在面对具体病例时，应权衡收益与风险，结合患者性别、年龄、工作状态、既往用药情况，以及患者本身有没有一些特殊的要求等制定个性化治疗方案。
本文样本量较大，包含了522项RCT研究，11万患者，通过对其有效性和可接受度两个维度进行了Meta分析，对临床用药具有一定的指导意义。然而，文中所涉及到的部分药物，不一定被所有医院采购及使用，这是一个缺憾。另外，该研究纳入的人群特征为，女性（62.3%）以及平均年龄44岁的患者（中青年患者），未涉及到老年人数据，也是一个不足之处。
未来研究方向方面，可以在耐受性开展。因为药物耐受性问题在一定程度上会限制一些抗抑郁药的使用，因此我期待将来有更多的对药物不良反应处理方面的研究，可以真真切切地惠及临床一线工作。
本项研究的亮点在于新（文献新）、大（受试者规模大）、全（分析中包含了临床使用的大多数抗抑郁药种类，同时囊括了几乎所有知名度高的大数据库），具有较高的可信度和临床指导价值。研究结果与临床实践基本符合，如在临床用药中应用的西酞普兰，因其不良反应小，适应人群广泛，对于患者及家属的接受度更高。因此将研究结果作为循证医学证据与医生的临床经验相结合，可更好地为患者服务。
罹患抑郁焦虑等疾病的患者年龄范围广，同时会涉及特殊人群（如老年人、妊娠期女性，器质性精神障碍患者等），每个年龄阶段或特殊状态的患者都有不同的特点，但万变不离其宗：首先要考虑药物的安全性（安全性关系到患者的生命安全、药物疗效、可接受性、依从性，甚至是医患关系），其次才是药物的疗效。药物选择要依据患者的病情、年龄、性别、个性、职业、健康程度、经济能力等多方面来综合考量。只有接受度高，疗效好的药物才能让患者的治疗之路走得更远更好。
根据上述原则，我在临床选择药物时，更注重个体化治疗。比如针对老年患者一般选择不良反应小、可接受性高的药物（如西酞普兰，从小剂量开始，逐渐滴定加量，滴定过程比一般患者更加缓慢）。此外，对于一些器质性精神障碍患者（如卒中后抑郁，肝硬化伴抑郁等），因其患有严重的器质性疾病，不但要避免抗抑郁药与其基础疾病用药相冲突，而且要考虑由于基础疾病导致的身体状况不佳和耐受程度下降的情况，所以选择药物一定要慎重，从最小的剂量起步，缓慢滴定，密切监测药物不良反应。