[研究]张建国:功能神经外科在脑研究中的地位和价值

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功能神经外科是采用手术的方法修正神经系统功能的异常，主要针对特定的神经根、神经环路、神经元群(脑核团)及脑网络，旨在改变病理生理过程，重建神经组织的正常功能。功能神经外科是神经外科重要的组成部分，也是发展最迅速、最有活力和最具前景的分支学科之一。文献报道，神经外科各个亚专业相比较，功能神经外科和脊髓脊柱神经外科呈上升趋势，而近年来国内功能神经外科的普及和蓬勃发展也可以作为佐证。

来自美国麻省麦戈文脑研究所的报道显示，目前全球每4个家庭中就有一个深受脑疾病的困扰，为此美国每年经济负担高达5000亿美元。我国作为人口大国，正在快速进入老龄化社会，帕金森病、痴呆等脑功能疾病总数高达9000万，且呈快速增长趋势。尽管人类对大脑的研究越来越深入，但目前多数脑功能疾病尚无根治或理想的治疗方法。美国总统奥巴马曾说过一句话：我们可以探索数光年外的宇宙，但对我们两耳之间3磅重的大脑知之甚少。据此，美国和欧盟等相继提出了“脑计划”，旨在推动对人脑的深入研究。功能神经外科是未来脑计划的重要研究平台，也是最终受益的学科，美国脑计划首年预算l亿美元中就有7 000万用于功能神经外科(神经调控)的研究。

一、功能神经外科的研究平台

纵观医学发展的历史，每当一种新技术或新方法的出现，必将推动某一领域或某一学科的快速发展。人类脑科学发展的历史某种程度上就是方法学更迭的历史。1873年，显微镜和高尔基染色的发明推动了人类对单神经元结构和生理功能的认识，因其产生的“神经元学说”，构成了现代神经科学的基础(1888年)。1929年，单神经元电信号记录系统的发明使得研究大脑皮质功能成为可能。然而，随着70年代后新的关键研究方法的涌现，包括多通道电信号记录、功能磁共振成像、双光子显微镜等，“神经元学说”的局限性逐渐凸显，研究显示脑的作用单元远比我们想象的复杂。总的来说，现代神经科学历经了一个多世纪的发展，强调单神经元为功能基础的“神经元学说”逐渐沉寂，目前更强调哺乳动物大脑以多神经元、神经元群和神经网络的方式运作，运行模式主要包括前馈网络和反馈网络方式。

目前，脑科学的研究方法多种多样，我们可以利用研究方法的两种属性对不同方法进行分类，即空间维度和因果关系属性。

空间维度代表研究对象的层面，例如：基因芯片技术针对的是分子层面；细胞凋亡染色针对的是细胞层面；功能影像学针对的是脑区(神经群)层面；而静息态功能磁共振所针对的是脑网络层面。

因果关系属性是指研究方法本身揭示事物的本质、展示其真实原理和机制的能力。因果关系属性按照强弱分为3种：(1)弱因果关系的研究多为单纯的观察性研究，例如已有结构影像研究提示，强迫症患者眶额回皮质体积较正常样本缩小。然而，患者是否具有强迫症和眶额回皮质体积是否缩小，可能完全没有因果关系，也可能受第3个独立因素所影响。(2)中等因果关系的研究方法更加可靠，其主要为干预行为观察脑的研究，例如任务态电生理研究，然而这样的研究依然不能完全排除实验过程中的全部干扰因素(例如心理变化和检查者的因素等)。(3)强因果关系的研究方法十分可靠，可以提供可信的结论，干预脑观察行为的研究正属于此类。在功能神经外科研究平台上，通过脑深部电刺激术(deep brain stimulation，DBS)和癫痫患者皮质电刺激的方法，可以进行高选择性的干预局部脑区观察行为的研究。相对于基础神经科学、神经内科及其他神经外科，功能神经外科平台上的研究方法空间维度最广、因果关系最强。正因为功能神经外科在未来脑科学研究中特殊的地位，美国国立卫生研究院(NIH)专家组为脑计划制定的7项基本目标中有3项均与功能神经外科密切相关。

二、功能神经外科平台上脑科学研究的热点

目前，可以应用功能神经外科研究平台进行高空间维度的脑科学研究。在脑区层面，1930年Forster和Penfield就开始通过皮质电刺激进行脑功能研究，时至今日，该研究仍然用于探索新的皮质功能定位，例如近年发现的前扣带回对应特定的厌恶面容——“宪兵帽子征”。目前，利用癫痫患者埋藏立体脑电图(stereoelectroencephalogram，SEEG)和硬膜下电极(subdural)仍然是探讨脑功能、研究脑网络最为直接和理想的手段。与以往不同，如今对脑区功能的研究越来越侧重于高级认知功能。通过分析SubdurM高频伽玛频段局部场电位，可以发现顶内沟周围皮质与运算功能有关，而顶叶内侧及后扣带回参与记忆的提取功能。通过研究DBS治疗帕金森病患者发现，丘脑底核局部脑区存在功能亚分区：从背外侧到腹内侧分为运动区、联络区、边缘区3个亚区，其分别与人类的运动、认知和情感相关。

在神经环路和网络的空间维度层面上，对DBS治疗运动障碍疾病的研究，使学者深入了解了基底节一丘脑一皮质运动环路；DBS用于治疗癫痫验证了以海马为核心的边缘系统运行机制；DBS用于治疗阿尔茨海默病则使学者进一步了解了Papez记忆环路系统。通过对埋藏SEEG的癫痫患者的症状学分析发现，额叶信息流由嘴侧向尾侧单向传递，其符合层级控制单向流动理论。本研究团队利用静息态功能磁共振的方法对接受迷走神经电刺激的癫痫患者进行研究发现，迷走神经刺激大脑默认网络的功能连接明显增强。

利用功能神经外科进行强因果关系的临床研究是目前脑科学研究的重点，基于神经调控的可逆性、癫痫外科电极埋藏的符合伦理性，功能神经外科领域的临床试验可以直接在人脑上进行强因果关系属性研究，主要包括“干预行为观察脑”和“干预脑观察行为”的方式。对于干预行为观察脑的研究，目前最为重要的方法为可感知DBS，其有助于发现电刺激中局部脑区出现的改变。而对于干预脑观察行为的研究方法，比较成熟的方法是针对癫痫患者的闭环电刺激。

三、功能神经外科的挑战和发展途径

自1997年美国FDA批准DBS用以治疗帕金森病以来，世界范围内DBS相关的基础和临床研究出现了每10年近5倍的极快速增长。我国功能神经外科在科研领域与发达国家存在巨大差距。

加强我国功能神经外科应用与基础研究首先要强调多学科合作。功能神经外科通过与计算机学科间的合作，在脑机接口领域初步实现了人与计算机的信号转换。通过与信息工程学合作的基础实验发现，丘脑前核电信号早于癫痫发作，提示未来或许可以通过丘脑前核DBS治疗顽固性癫痫的同时实现反馈式电刺激。总之，针对我国功能神经外科的合作模式，应形成诊治合作“多学科”、研究合作“全链条”，同时具备快速转化医学属性的立体式合作网络。

功能神经外科高效的研究路径：功能影像与癫痫外科的有机结合可以为脑科学研究提供因果关系极强的证据，研究过程简单、高效。以癫痫患者为研究对象，依次对其进行功能神经外科、颅内电极信号采集以及皮质电刺激的研究，在这一过程中学者可依次进行干预行为观察脑和干预脑观察行为的研究。例如，对颞叶癫痫患者进行上述研究流程发现，梭状回“脸部识别”脑区在功能磁共振成像、皮质电信号记录和皮质电刺激3个研究层面上的解剖位置高度一致。

我国功能神经外科资源分配不均，面对庞大的患者群体，具有临床、科研优势的功能神经外科中心数量有限。多中心间合作交流有益于优势互补，尤其有利于进行多中心临床研究。

纵观历史，神经外科医生对神经科学的发展做出了杰出的贡献，遗憾的是在2014年之前，尚无神经外科医生有幸获得“诺贝尔奖”或“拉斯科奖”。然而，就在美国宣布启动脑计划的下一年度，素有“诺贝尔奖风向标”之称的美国拉斯科医学大奖授予了开创性使用DBS治疗运动障碍疾病的法国功能神经外科专家Benabid教授和致力于基底节环路神经功能研究的美国科学家Denabid教授。Benabid教授成为了首位获得拉斯科奖的神经外科医生，这是学术界对功能神经外科的极大肯定和鼓舞。目前，全球的脑科学研究和脑计划实施方兴未艾，功能神经外科一定会发挥越来越大的作用。

文章来源：中华神经外科杂志 2016年10月第32卷第10期

作者：张建国

张建国 教授 教授，主任医师，博士生导师，首都医科大学附属北京天坛医院功能神经外科主任；北京市神经外科研究所功能神经外科研究室主任；中华医学会功能神经外科学组主任委员。我国著名的功能神经外科学术带头人，主要从事功能神经外科的基础研究和临床工作。二十余年的神经外科生涯中，他成功实施了5000余例神经外科手术，其中癫痫手术就达3000余例，脑深部电刺激手术600余例。1996毕业于武汉同济医科大学，获博士学位，同年师从中国工程院院士、北京市神经外科研究所所长王忠诚教授进行博士后研究工作，2006年在美国加州大学洛山矶分校（UCLA）学习。

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