[新书连载]脑胶质瘤耐药机制研究:干细胞是根源 | 刘福生《脑胶质瘤基础与临床研究》第17期​

本文摘自人民卫生出版社出版的《脑胶质瘤基础与临床研究》，作者刘福生、金贵善；《神外前沿》发布此文，已获出版社书面授权及作者本人许可。

第十章：脑胶质瘤的化疗与耐药

胶质瘤一直是神经外科的难题之一，主要原因是它们呈浸润性生长，手术难以全切. 术后容易再生长或复发， 预后比较差. 目前临床上对胶质瘤多采取以手术为主的综合治疗方案，即术后辅以放射治疗、 化学治疗和生物治疗。其中位生存期也只有诊断后 12 ~ 18 个月，而且在过去的几十年内进展不大. 探寻新的治疗方法. 成为神经科学领域迫切需要解决的问题. 目前. 化疗是胶质瘤治疗的重要环节. 但化疗耐药严重影响了临床效果. 肿瘤耐药机制复杂. 与肿瘤细胞内耐药基因作用、 多药耐药性 (multi¯ ple drug resistance. MDR)、 脑肿瘤干细胞 (brain tumor stem cell. BTSC) 的增殖、 DNA 损伤修复能力异 常等有关.

第一节 脑胶质瘤耐药机制研究 

胶质瘤化疗耐药细胞对化疗药物耐药是其最重要的生物学特性. 其概念是指胶质瘤细胞在经过化疗 药物作用后. 残存下来一部分对化疗药物不敏感的细胞. 

Fueyo (2011) 等研究认为. 胶质瘤细胞对烷 化剂类药物 ( 如替莫唑胺) 耐药. 与 O6 ¯ 甲基鸟嘌呤¯ DNA¯ 甲基转移酶 ( O6 ¯ methylguanine DNA methyl¯ tranferase. MGMT) 有关. 临床上可以根据其 MGMT 的表达情况. 从而作为胶质瘤患者的个体化化疗指 标. 但 Frosina (2011) 则认为. 胶质瘤细胞耐药的主要原因与肿瘤细胞 DNA 的多种异常修复机制有关. 而对于 MGMT 相关的 DNA 修复机制. 不能过高评估. 

Gottesman (2006) 等研究显示胶质瘤耐药与药物 靶点变异或者异常表达、 药物失活、 或者化疗药物被泵出细胞外有关. 目前多数学者认为胶质瘤化疗耐 药是多机制. 多因素参与的结果 (图 10¯1). 

归纳起来主要有以下几种: 

1、肿瘤细胞 DNA 的多种异常 修复机制.

2、化疗药物的作用靶点变异或减少.

3、化疗药物失活增加.

4、化疗药物在肿瘤细胞内被泵出 或积聚减少.

5、肿瘤细胞凋亡与抗凋亡机制失衡等.

耐药已经成为提高胶质瘤化疗效果的瓶颈. 目前研究认为胶质瘤干细胞 (glioma stem cells. GSCs) 是脑胶质瘤产生多药耐药的根源. 如何逆转胶质瘤干细 胞的耐药性. 提高化疗效果. 是神经外科领域研究的热点和难点之一.


一、 脑胶质瘤耐药干细胞的生物学特性 

(一) 脑胶质瘤干细胞: 耐药现象的根源 

肿瘤干细胞 (cancer stem cells. CSCs) 学说这一概念的提出至今已有 30 多年的历史. 该学说认为肿 瘤组织中存在极少量具有自我更新能力和分化潜能的肿瘤细胞. 肿瘤干细胞耐药理论模型认为 CSCs 具有 与正常干细胞相似的天然耐药性. 这种特性是与生俱来的. 通过比较干细胞和肿瘤细胞间相似的生物学特 性. Reya 等于 2001 年正式提出肿瘤干细胞假说. 该假说主张: 肿瘤细胞是异质性的. 其中绝大部分肿瘤细胞缺乏增殖分化能力. 而仅有一小部分细胞和成体干细胞相似能够自我更新并形成肿瘤. 于是将这类具 有干细胞性质的肿瘤细胞命名为肿瘤干细胞. 

在恶性胶质瘤中存在脑胶质瘤干细胞. 这类细胞的共同特征是: 

1、在体外培养条件下. 可形成典型的悬浮生长的神经球 (neurosphere).

2、表达干细胞标记物. 如 Nestin、 CD133等 (图10¯2).3具有自我更新和增殖能力.4在体原位移植后. 可形成与原肿瘤性质相似的肿瘤. 

肿瘤干细胞的发现给胶质瘤研究、 诊断和治疗等带来质的改变. 虽然肿瘤干细胞只占肿瘤细胞的一 少部分. 但是它对肿瘤发生和发展却起着根本性的作用. 因此. 分析肿瘤干细胞可以对肿瘤有一个最为 基本的评价.

然而. 关于胶质瘤耐药的研究常常把整个肿瘤作为对象. 而由于肿瘤组织中分化成熟的肿 瘤细胞最多. 因此. 研究重点实际上是这类成熟肿瘤细胞. 而最根本的肿瘤干细胞涉及很少. 这样的结 果很不全面. 甚至是错误的. 针对这一点. 提出了胶质瘤化疗耐药的 “肿瘤干细胞” 假说. 认为耐药 的发生主要是因为肿瘤干细胞发生了耐药 (图10¯3). 这一假说改变了针对所有肿瘤细胞的做法. 而主 要针对于肿瘤干细胞. 寻找新的治疗方法. 为彻底治愈脑肿瘤带来希望. 

(二) 多药耐药: 脑胶质瘤干细胞重要特性 

多药耐药 (multiple drug resistance. MDR) 是恶性肿瘤的特殊生物学特征. 是指恶性肿瘤细胞接触一种抗癌药后. 药物杀死了肿瘤中绝大部分对之敏感的细胞. 残存了对之耐药的细胞. 继而对多种结构 不同、 作用机制各异的其他抗癌药产生耐药性. 胶质瘤化疗耐药细胞和 GSC 均具有肿瘤特殊的多药耐 药现象. 而以 GSC 更为显著. 

化疗药物杀死了肿瘤中绝大部分对之敏感的细胞. 残存了对之耐药的细 胞. 这些是研究耐药现象的重要靶细胞. 根据肿瘤干细胞理论. GSC 是胶质瘤复发的细胞来源. 普通肿 瘤细胞因为没有自我更新和增殖的能力. 不可能是复发的原因. 同是复发的来源细胞. 是否为同一种细 胞. 也是一个值得深究的问题. 

GSC 作为靶细胞. 研究其耐药现象和发生机理. 是目前的热点. 有研究显示常规化疗剂量的替莫唑胺对 GSC 的抑制作用较弱. 远不如普通胶质瘤细胞明显. 这与 GSC 中高表达三磷酸腺苷结合盒转运蛋 白 G2 [ATP¯ binding cassette superfamily G (white) member 2. ABCG2] 相关. 是 GSC 耐药的主要原因. 而与 MGMT 无关. 在胶质瘤 C6 干细胞中. 耐药基因三磷酸腺苷结合转运蛋白 B1 ( ATP¯ binding cassette subfamily B member 1. ABCB1) 表达明显增加. 而 ABCBl 的产物 P 糖蛋白主要作用是将药物由细胞内 “泵出” 细胞外. 从而使细胞免受药物作用. 这些研究结果提示. 相对于普通肿瘤细胞. GSC 更加容易 发生耐药. ABCG2 转运蛋白是与肿瘤 MDR 有关的新的药物排出泵. 具有维持干细胞稳定性、 维持组织 细胞的稳态等生理功能. 在低氧环境中 ABCG2 的上调可增加肿瘤细胞对化疗药物的抗药性. 此外. 胶质瘤 中也存在着一群侧群 (side population. SP) 细胞. 被认为是耐放射和耐化疗细胞. 而 SP 细胞的认定是以 该细胞表达 ABCG2 蛋白为依据的. Bleau (2009) 等研究认为. SP 细胞就是 GSC 的细胞模型. 在化疗耐药 中起了重要作用. 而 ABCG2 可能是 GSC 发生耐药的根本原因. 或许可以作为 GSC 的新标记物. 

主要作者简介：刘福生，教授，主任医师，研究员，博士研究生导师。首都医科大学附属北京天坛医院神经外科、北京市神经外科研究所脑肿瘤研究中心，北京市卫生技术高层次人才——神经外科学科带头人。

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