[更新]"芳·华"视界| 专访河北医大二院薛晓英：脑转移瘤治疗 放疗比手术和化疗作用更为重要

“芳·华”视界第8期

神外前沿讯，12月8日第五届河北省中枢神经系统肿瘤高峰论坛暨第二届泛京津冀神经肿瘤放疗大会在石家庄举行。在本次会议上，由河北医科大学第二医院神经肿瘤MDT团队成员牵头组建的“河北省神经肿瘤诊疗联盟”正式成立，焦保华教授任名誉主席，吕中强、薛晓英教授担任联盟主席。（详见会议纪要| 河北省神经肿瘤诊疗联盟在石家庄成立）

在神经肿瘤放疗专场上，本次大会执行主席、河北医科大学第二医院放疗科主任薛晓英教授做题为《ASTRO会议脑转移瘤放疗进展》的报告，并在会议期间接受“神外前沿”的访谈。

薛晓英教授表示，脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤，其发生率是颅内原发肿瘤的10倍。其治疗分为局部治疗和全身治疗，其中放疗是局部治疗的重要方式之一。

薛晓英教授介绍，目前治疗脑转移瘤的主要放疗方法为传统的全脑放疗(WBRT）及立体定向放疗，包括立体定向放射外科（SRS）和立体定向放射治疗(SRT)。现在，除了小细胞肺癌等特殊癌症的脑转移外，对于一般恶性肿瘤颅脑寡转移患者，越来越多的证据支持选择立体定向放疗而不是传统的全脑照射，立体定向放疗既可保证疗效，又能降低正常脑组织的受照剂量及认识功能障碍发生率，提高病人的生活质量，这是目前的主流。

权威指南，包括EANO指南和RTOG指南均对脑转移癌的放疗原则进行了推荐：对于需要手术的寡转移患者，推荐手术及术后SRS；不需要手术的寡转移或转移数较少的患者，首选立体定向放疗，并根据具体情况选择SRS或SRT治疗；广泛转移患者，应综合考虑，选择合适治疗方式，包括全脑放疗。此外，在靶区勾划和剂量等方面，原发性肿瘤和脑转移瘤也不一样。薛晓英教授就脑转移瘤的靶区勾划、剂量、转移灶等热点问题一一做了解答。

以下为访谈内容，（内容仅代表受访者观点）：

转移瘤是原发肿瘤10倍

神外前沿：河北医科大学第二医院放疗科的特色是什么？每年的原发肿瘤和继发肿瘤放疗情况如何？

薛晓英：我院是河北省综合实力很强的三甲医院，也是河北医科大学诊疗规模最大的医院。疑难杂症多是我院病患组成的突出特点。放疗科也不例外，集中各种疑难、复杂、危重症肿瘤患者。医院的外科系统专业齐全，实力雄厚。尤其是神经外科实力很强，共有5个专业病区、270多张床位，因此放疗科收治的病人除了有头颈、胸腹部等外常见瘤种外，中枢神经系统肿瘤是最突出的特色，包括以脑胶质瘤为主的各种原发肿瘤和继发肿瘤，即脑转移瘤）。

神外前沿：关于中枢神经肿瘤方面，可否介绍一下医院治疗脑转移瘤和原发肿瘤的情况？

薛晓英：神经肿瘤无论是病人量、还是诊疗模式或技术在我院都具有突出特点。凭借我院神经外科的强大优势和大量的神经肿瘤患者群，我科与神经外科早在6年前就牵头组建了神经肿瘤MDT团队，主要学科神经外科、放疗科、影像科和病理科。这一协作模式除了畅通了神经肿瘤患者的诊疗流程外，疑难病例均经过MDT讨论决定诊疗策略，提高了疗效，在业界以及患者心目中树立了良好的口碑。随着肿瘤发病率的逐年提升，以及肿瘤患者存活时间的延长，脑转移瘤患者也逐渐增多，其发病率是原发肿瘤10倍。理论上，体部肿瘤均有可能出现脑转移，因此脑转移瘤说起来只是神经肿瘤的一种，但体量很大。我院放疗科每年收治的脑转移瘤也很多。

脑转移瘤化疗

神外前沿：药物性治疗脑转移瘤的疗效如何，适应症上哪些可行，哪些不行呢？

薛晓英：脑转移瘤治疗分局部治疗和全身治疗。局部治疗主要是手术和放疗，所谓全身治疗主要就是药物治疗。因为脑转移瘤涉及治疗原发疾病的问题，因此其药物治疗因原发肿瘤的种类、组织类型、基因特性、体能状态等多种因素的不同而不同，常需要个体化治疗。一般化疗药物对脑转移瘤的疗效欠佳，部分靶向药物治疗相应病种且有特定基因改变的脑转移疗效较好，比如奥西替尼治疗有T790突变的非小细胞肺癌脑转移患者、拉帕替尼治疗HER-2阳性乳腺癌脑转移患者等等，疗效显著优于一般化疗药物，但靶向药物仅能覆盖少数有特定基因改变的患者，而且最终常常会因耐药而进展。因此局部治疗，尤其是放疗在脑转移的治疗中占有非常重要的地位。

脑转移瘤的手术及术后治疗

神外前沿：大家知道，在原发性肿瘤中，手术的作用常常十分重要。在脑转移瘤治疗中，手术的作用如何呢？

薛晓英：目前美国国家综合癌症网络(NCCN)等指南并不推荐单独选择手术治疗脑转移瘤，手术对于因肿瘤占位可能造成功能障碍甚至危及生命时有一定的姑息减症等治疗意义，但术后局部复发率较高，因此即使病人需要做手术，也应该进行术后放疗。

脑转移瘤的术后放疗一般选择SRS/SRT的较多。根据病人的具体情况，如果病人转移灶病灶很少，如1个病灶，可以在术后加立体定向放射外科（SRS），甚至于1-4个病灶可以做SRS/SRT；如果转移病灶比较多，手术仅仅是切除某个关键部位的症状责任病灶或危机生命的转移灶，术后常常需要用全脑放疗(WBRT)，或WBRT和局部放疗相结合。目前的放疗设备的智能化程度和精准度已经大大拓宽了放疗的使用空间，因此在脑转移瘤的治疗中，手术所占的权重相对相对不大。

脑转移瘤放疗

神外前沿：在脑转移瘤治疗中，放疗的作用如何？

薛晓英：我是放疗科的医生，从目前脑转移瘤治疗的研究现状来说，脑转移瘤治疗的大量工作都在放疗上，换句话说，放疗在脑转移治疗中起着非常重要的、关键的作用。通过上述分析应该可以感受到，由于手术治疗、药物治疗的局限性，同时目前高智能化、高精准度放疗技术的应用及其突出的疗效，使得放疗，尤其是立体定向放疗在脑转移瘤治疗中的作用不可替代。

神外前沿：脑转移瘤治疗应该怎么做放疗呢？

薛晓英：在脑转移瘤上，目前放疗技术主要三方面，一个是比较传统的全脑放疗(WBRT)，另一个就是我们现在用的比较热的立体定向放射外科（SRS）和立体定向放射治疗(SRT)。两者的适应症虽各有侧重，但大致相同，因统称为立体定向放疗，用“SRS/SRT”表示，但他们还是有细微的差别：SRS是一次性的大剂量照射肿瘤，如伽玛刀、X刀，它常需要为病人做有创固定，比如在颅骨上打钉保证颅脑放疗期间体位固定不动，保证精准，一次性大剂量，把肿瘤细胞毁死性杀灭；SRT是在SRS基础上的变通，对于瘤体较大患者，单次大剂量放疗周围正常组织的损伤的风险较大，将放疗分为数次，如隔日一次，一共3次，或5次，每日一次等等，既保证疗效又保证了治疗的安全性，同时患者免除了不必要的有床固定，目前SRT的应用逐渐增多。

神外前沿：病人选局部放疗还是全脑照射？或者两者相结合？

薛晓英：广泛的、多发的转移瘤、脑膜转移、脑脊液播散等，以及某些广泛转移倾向比较大的脑转移，如小细胞肺癌脑转移肯定是选择全脑照射；孤立病灶或寡转移（转移病灶数目比较少）的患者都倾向于做局部的立体定向放疗，或者像螺旋断层放射治疗系统(TOMOtherapy)较多个病灶同时做是可以的。

如上所述，由于脑转移瘤放疗理念的演变，使得临床上选择SRS/SRT治疗的比例逐渐上升。在本世纪初，约50%以上的转移瘤病人选择全脑照射，选择做SRS/SRT较少，但是现在SRS/SRT应用逐渐增多，已超50%，而WBRT逐渐下降。但这并不说明WBRT可以替代，而是WBRT适应症减少了。现在越来越多的证据证明，SRS/SRT在脑转移瘤治疗的疗效和保证病人的生活质量方面均有明确的优势，因此也逐渐成为脑转移瘤放疗的主流技术。

当然，有时在临床实际工作中，也有把两个方法结合起来的，如病人转移灶比较多，需要做WBRT，但同时个别转移灶比较大或位于关键部位即将影响病人生命或生活质量，就可以采用局部同期提量的照射方式，既保证了全脑照射也提高了关键病灶或责任病灶的控制效果。这是在临床实际工作的一种变通，技术上是完全可以实现的。

神外前沿：SRS/SRT对转移瘤的病灶个数有界限吗？如3～5个脑转移灶或多少为上限呢？

薛晓英：过去一般认为3个病灶是上限，随着放疗技术的提高，1～4个病灶大家都选择做SRS/SRT，基本无争议；大于15个病灶的单纯做局部放疗就少了，通常联合全脑放疗，也是学者们的基本共识。但对于5～15个转移灶的患者，是目前放疗领域的专家们最热衷于探索的中间地带，在尝试SRS/SRT的可行性。

神外前沿：除转移灶数量外，还有那些因素与SRS/SRT的实施相关？

薛晓英：脑脑转移瘤放疗中除了病灶数目外，还需要考虑转移瘤的体积、位置等其他因素。在2018年美国放射肿瘤学 (American Society for Therapeutic Radiology and Oncology，ASTRO) 年会的脑转移专题会议上有学者认为，如果有5个病灶，体积都很小（≤0.1cc）或加在一起体积也很小，或者根据病灶直径之和在一定范围（≤5cm）内，就可以选择SRS/SRT。当然病变位置也很重要，如肿瘤位于非功能区并远离重要组织如视通路、脑干等，可以直接选择SRS或分次剂量较高的SRT，但如果位于功能区或邻近重要部位，分次剂量要适当降低。

靶区勾划和剂量

神外前沿：在靶区勾划上，脑转移瘤和原发瘤一样吗？

薛晓英：两者还是有区别的。和CT相比MRI图像在显示肿瘤边界和特性方面有较大优势，因此，无论是原发肿瘤还是转移瘤都推荐在MRI图像融合的基础上勾画靶区。但原发肿瘤尤其是脑胶质瘤由于其侵袭性生长的特性，在勾画肿瘤边界（GTV）之后还需要考虑其可能的侵袭范围，即还需要外扩一定范围包括亚临床灶甚至水肿区(CTV)，并针对不同区域给予不同的照射剂量。脑转移瘤一般侵袭性不明显，因此靶区基本上是紧紧包绕转移瘤病灶的边界，不需要外放太多的亚临床灶，目前更不需要包水肿区，目前研究结果显示，外放2mm即可。当然两种肿瘤都需要考虑摆位误差并根据不同设备和技术进行适当外放（PTV）。

神外前沿：在剂量上，脑转移瘤和原发瘤也不同吗？

薛晓英：在放疗剂量上两者也有所差别。比如脑胶质瘤范围很大，体积也大，剂量不能过高。如高级别脑胶质瘤多年来的推荐剂量一直是常规分割照射60Gy，这是标准剂量。虽然学者们一直没有停止在增加放疗强度方面的探索，包括提高剂量或加大分割等，迄今为止，没有确切证据提示能改善生存。当然原发肿瘤的种类很多，包括室管膜瘤、髓母细胞瘤、生殖细胞瘤，根据肿瘤类型、大小、位置、进展程度，都有不同的放疗原则和指南推荐，相关内容很多，很难一一谈到。

脑转移瘤一般体积较小，无明显侵袭性，边界相对清晰，形状也相对规则，圆形居多可以一次性给大剂量照射（SRS），让肿瘤彻底坏死，而小的灶性坏死一般不会出现或仅出现轻度功能障碍，对患者的生存质量人无明显影响。关于脑转移瘤放疗剂量及其分割模式的相关研究很多，常见的有15-24Gy/1F、27Gy/3F、25-30Gy/5F、28-40Gy/7-10F、50-52.5Gy/13-15F等，具体剂量要根据病变的位置、体积、神经系统症状类型、放疗设备的类型、精度以及医生对放疗技术的掌握程度等综合考虑决定。

神外前沿：在肿瘤照射上，是否剂量越大越好？

薛晓英：理论上来说对，任何肿瘤细胞，只要照射足够的剂量都可以彻底杀死肿瘤细胞，但在实际治疗中除了要考虑对瘤细胞的杀伤力还需要考虑正常组织的耐受性，即需要在保证患者最大生存获益，又要保证患者的生命及功能安全。即在保证基本生活质量的前提下最大限度地杀灭瘤细胞，因此照射剂量不能无限制增大。拿脑胶质瘤来说，之所以目前推荐照射剂量是60Gy，并非加大剂量不能杀死肿瘤细胞，而是由于其照射体积一般较大，大剂量照射正常脑组织不能耐受，会出现不可逆的放射损伤造成严重的功能障碍或危机生命。因此需要权衡利弊，其它肿瘤也是同样的道理。如果说病人照多大剂量都能耐受，那么脑胶质瘤完全可以通过放疗治愈。

神外前沿： 放疗如何减少正常组织受到不必要的照射和避免放射性损伤呢？

薛晓英：所有放疗，射线都要穿透正常组织才能达到肿瘤组织，在射线穿透组织经过的路径上，正常组织肯定是要受到照射的，只是不同射线，特性不同，所受照射的剂量和范围也不同。但是受照射并不等于一定会损伤，正常组织有相对安全的剂量限制，只要不超过其剂量限制一般是没有问题的，或者说通过控制正常组织的照射剂量，可以将放射性损伤能控制在能接受的范围内。但这是相对的，比如同样是一侧眼球或视神经附近的肿瘤，对于年轻患者可能考虑视力保护会更多一些，但对高龄患者相应的在保护视力方面的考虑权重会相对弱一些，当然也取决于患者的个人意愿。因此在具体情况的权衡时，除了保证正常组织在安全的剂量范围之内，还有许多个体化的因素需要考虑。

神外前沿：在脑胶质瘤放疗中，医生需要注意些什么？

薛晓英：靶区的精准是疗效的重要保证，而准确勾画靶区依赖于清晰的影像学资料。和其他部位肿瘤相比，神经肿瘤放疗对影像学的依赖更为突出，仅CT图像是不够的，MRI图像融合是基本需求，普通CT甚至强化CT图像所反映的肿瘤范围和特性与MRI出入很大，因此不应该简单地在CT图像上勾画靶区。目前指南推荐，胶质瘤靶区勾画一定要做核磁的图像融合，这是最低标准。某些情况下，仅一般的核磁序列也不能清晰地显示肿瘤的范围和边界甚至活性，还需要与各种功能核磁序列甚至生物影像（如PETCT）同时融合，才能较准确地勾画靶区。

另外，医生要有一定的神经肿瘤影像学功底。神经肿瘤是比较小众的瘤种，而MRI一般是多模态影响学技术，常常需要多中序列扫描的图像，和其他肿瘤相比其影像识别的难度更大，需要更多的临床实践和积累，必要时要请影像科医生协助完成靶区的识别。另外，中枢神经系统是极其特殊又极其重要的器官，其放疗过程中的安全性尤为重要，因此，在放疗剂量及正常组织保护方面需更加严谨。

关于脑转移瘤SRT与替莫唑胺联合

神外前沿：中国医学科学院肿瘤医院放疗科肖建平教授团队在国内率先开展难治性脑转移瘤大分割放疗同步替莫唑胺化疗单中心的II期和多中心Ⅲ期临床试验，效果也不错。您怎看待SRT+替莫唑胺治疗脑转移瘤？

薛晓英：肖建平教授在脑转移瘤立体定向方面做了很多工作，积累了丰富的经验。肖教授牵头开展的这个多中心临床研究设计思路很好。SRT局部控制的疗效很好，因此对于影像学能显示的可见病灶的控制十分必要，但对于影像学尚不能发现的隐匿病种束手无策，因此临床上，许多病人经过SRT照射的病灶控制很好，但在其他部位会陆续出现新的转移灶，需要反复照射，一段时期之后病灶逐渐增多而无法实施SRT，而不得不选择疗效有限的全脑照射和药物治疗，严重影响患者的生存。如果在选择SRT治疗可见病灶的同时选择有效的药物控制隐匿病灶，最大限度地避免新病灶的出现，有可能有效提高脑转移瘤患者的生存和生活质量。和其他化疗药相比，替莫唑胺是少有的能够穿透血脑屏障进入脑组织很好的一个药物，多年前NCCN指南就推荐其用于脑转移瘤的治疗。如果将SRT和替莫唑胺联合治疗脑转移瘤，理论上可以在SRT控制可见病灶的同时杀灭隐匿的亚临床转移灶，两者相互补充，可能会取得相得益彰的效果。因此，很期待肖教授的研究结果。

但是需要选择适合的病患群。有些脑转移瘤患者在有脑转移的同时，颅外病灶也进展明显，尤其是没有敏感基因突变患者，需要系统化疗来解决颅外进展的问题，与此同时应用替莫唑胺两种化疗方案叠加就会增加风险，目前还没有研究数据证明其安全性。因此，我个人认为，应选择颅外病灶控制较稳定，无需系统化疗的患者。

神外前沿：在刚刚结束的2018年ASTRO大会上，个关于脑转移瘤手术与放疗相关的研究现状与进展如何？

薛晓英：手术与放疗，尤其是SRS/SRT在脑转移瘤的治疗中均属于局部治疗。和单纯SRS相比，手术联合SRS并未显示明显的生存优势。因此，对于可以选择SRS的患者不必考虑手术。而对于需要手术的患者，比如病理不明确或肿瘤体积大、位于特殊位置、放疗风险较大的患者，术后的放疗（SRS/SRT）是必要的，研究显示和术后观察的患者相比，术后联合SRS其无复发生存显著提高。在术后联合放疗方式的选择方面，JCOG0504研究的结果显示，与术后联合SRS相比，术后联合WBRT并未提高总生存，但认知功能障碍的发生率却有所提高。NCCTG107C的研究也得出同样的结果。因此，手术后的术腔需进行放疗，但SRS即可，不再推荐全脑放疗。部分学者认为，术腔较大者，SRT与SRS的局控率相同，放射性坏死下降，并推荐剂量分割方案为27Gy/3F，这一观点虽无前瞻性随机对照研究证实，但因为SRT技术是较为成熟的技术，因此已被临床广泛接受。也有一些学者针对术后放疗时间问题进行研究，经测量发现术后延缓放疗并未发现术腔缩小，或者说，推迟放疗时间并不能使靶区缩小，而且和3周后开始放疗相比，术后3周内开始有更好的局控率,因此推荐术后3周内开始放疗。关于术后放疗靶区边界的研究显示，术腔外放1-2mm能提高局控率，过大放射毒性会增加，而不外扩则有可能影响局控率。

此次ASTRO大会上，还有学者提到了术前放疗的问题，多项研究显示，认为术后放疗（SRS）的患者部分将出现结节状软脑膜转移，发生概率在7-31%，而如果将SRS提前到术前，发现脑膜转移和放射性坏死均下降，这是一个很吸引人的研究现象，值得深入探讨。

附欧洲指南-新诊断脑转移瘤的治疗建议

专家简介

薛晓英，教授，主任医师，现任河北医科大学第二医院放疗科主任，博士生导师。曾在美国RUSH大学做访问学者，并在美国哈佛大学接受肿瘤专业培训。兼任中国研究型医院协会放射肿瘤专业委员会副主委，中国胶质瘤协作组成员，中国医师协会脑胶质瘤专业委员会委员，河北省医师协会放射肿瘤分会候任主委，河北省医学会放射肿瘤学分会副主委，河北省抗癌协会放射肿瘤专业委员会副主委，河北省医师协会脑胶质瘤医师分会副主委，河北省女医师协会放射肿瘤分会副主委，河北省抗癌协会神经肿瘤专业委员会常委。30多年来一直致力于肿瘤诊疗，尤其是放、化疗、靶向治疗等非手术治疗的临床与科研工作，在疑难复杂的恶性肿瘤治疗尤其神经肿瘤的放化疗方面经验丰富。发表论文40余篇，其中SCI 论文10余篇。是国家非感染性慢病重大研究项目、多省市自然科学基金项目评审专家。《Radiation oncology》主持并参与多项省级和国家科研项目。 

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