"芳·华"视界|天津环湖姜炜: 复发WHOⅡ级胶质瘤的诊断和术后CNS播散治疗方案的选择-解读低级别胶质瘤放疗共识

“芳·华”视界第7期

神外前沿讯，中华医学会放射肿瘤治疗学分会与中国医师协会脑胶质瘤专委会共同组织撰写《胶质瘤放疗中国专家共识（2017）》（以下简称《共识》）于2017年11月发布后，引发了业界的广泛关注（详见[汇总]胶质瘤诊疗四共识解读、[共识全文+解读]）

近日，南开大学附属环湖医院放疗科主任姜炜教授做题为《低级别胶质瘤放疗共识解读》学术报告，对WHOⅡ级胶质瘤放疗常见问题进行了解读，同时也介绍了环湖医院在脑胶质瘤治疗的经验和策略。

姜炜教授为《共识》“第三章 WHOⅡ级胶质瘤常见问题”的章节编委。姜炜教授从事神经系统肿瘤的临床治疗工作20余年，累积治疗各类神经系统肿瘤病例万余例，对神经系统肿瘤放疗和综合治疗有丰富的临床经验和熟练的操作技巧。

本课件分为《新诊断WHOⅡ级胶质瘤放疗》和《复发WHOⅡ级胶质瘤放疗》两部分，以下是第二部分内容（已获发言者审核）：

问题1、复发WHOⅡ级胶质瘤的诊断？

对于既往接受过放疗的低级别胶质瘤患者来说，在随访期间常规核磁影像检查可疑肿瘤复发的情况，必须要与放疗后假性进展进行鉴别，特别是既往接受同步放化疗的患者。切记盲目进行挽救性治疗。在临床工作中一部分患者假性进展也可以伴随肿瘤复发同时发生，在这种情况下推荐进行多学科会诊，必要时进行病理确诊。

复发低级别胶质瘤一般建议在开始挽救治疗前需进行病理确认

由于低级别胶质瘤复发时往往伴随肿瘤恶性程度的升高及级别的跃迁，因此强烈推荐在开始挽救治疗之前进行病理确认。

来自梅奥诊所的51例先前照射过LGG，疑似复发的患者的活检证实了病理结果的异质性，包括单独的肿瘤（59％），肿瘤加坏死（33％），放射性坏死（6％）和辐射诱导的肉瘤（3％）。此外，63％的复发肿瘤在活检时具有较高的分级。

无法获得病理诊断的病例可结合临床、症状和影像学表现进行诊断

低级别胶质瘤，核磁信号多较均匀，瘤周水肿较轻，增强后强化多不明显，部分呈不均匀强化。高级别胶质瘤，核磁信号多不均匀，瘤周水肿较重，增强后强化明显且不均匀。MRI检查一般在术前即可预知其恶性程度。

对于考虑肿瘤复发的低级别胶质瘤患者来说，无论既往肿瘤是否伴有强化都建议进行T1增强扫描，通过血脑屏障破坏及肿瘤区域坏死程度判断是否伴有级别跃迁，对于各种原因无法获得病理诊断的患者来说，除此之外还可以考虑联合功能核磁以及PET-CT等新兴影像技术手段协助诊断的明确及后续治疗策略的制定。

无法获得病理的诊断的病例也可以结合RANO标准进行判断

根据RANO标准，出现以下任意一种情形可定义为肿瘤进展：

(1)出现新病灶或新强化灶以及强化灶的增大(恶性转化的影像学证据)；

(2)与基线扫描或初始治疗后的最低肿瘤负荷时相比，T2或FLAIR序列上非强化病灶体积增加超过25%，或皮质激素剂量的增加，排除放射效应或其他合并症（如癫痫, 感染等）所引起;；

(3)临床症状的恶化，排除其他非肿瘤因素或激素减量所引起。

特别需要注意的是对于常规影像学检查无明显进展表现，但是神经系统症状持续加重（颅高压以及癫痫发作等）且经对症治疗无明显改善的患者，需考虑到肿瘤脑膜播散的可能，必要时脑脊液检查协助明确诊断。

有条件还应结合分子生物学标记物判断复发低级别胶质瘤预后

研究纳入162例弥漫性低级别神经胶质瘤患者（星形细胞瘤79例，少突神经胶质瘤52例，混合型少突星型神经胶质瘤31例），评估染色体臂1p/19q对于弥漫性低级别胶质瘤诊断和判断预后的意义。

研究显示：少突胶质细胞瘤与1p缺失（P=0.0002），19q缺失（P<0.0001），1p/19q联合缺失（P<0.0001）呈显著相关，1p/19q联合缺失是少突胶质细胞瘤OS延长的单变量预测因子（P=0.03），且是患者年龄和肿瘤级别效应校正后的显著预测因子（P<0.01）。这种显著相关性未见于星形细胞瘤和混合型少突星型神经胶质瘤。

1p/19q杂合性缺失是少突胶质细胞来源的低级别胶质瘤患者预后较好的独立预后因素。这时，如果六个月肿瘤出现了增大、增强，首先考虑它是假性进展，半年之内肿瘤复发是比较少见的。假进展发生的高峰在3个月到6个月。

有条件还应结合分子生物学标记物判断复发低级别胶质瘤预后

研究纳入271例低级别胶质瘤患者；研究显示：IDH突变和1p/19q联合缺失单变量（P=0.002和P=0.0001）及多变量（P=0.003和P=0.004）分析均与OS延长显著相关，1p/19q联合缺失、MGMT启动子甲基化和IDH突变与替莫唑胺更高应答率显著相关（P=0.01），未治疗亚组（手术除外）1p/19q联合缺失单变量分析发现其与PFS延长显著相关，但IDH突变未发现显著差异。

问题1的解答

●最佳的诊断方式：明确病理，立体定向活检或二次手术（Ⅲ级证据）；

●无法获得病理诊断的病例：结合临床、症状和影像学表现（Ⅲ级证据）；

●无法获得病理的诊断的病例也可以结合RANO标准进行判断（Ⅰ级证据）；

●借助分子生物学标记物判断预后（Ⅲ级证据）。

病例

术前/术后资料，手术切除还不错，随后转到放疗科，我们对其进行调强放疗（尽可能保护脑干/视神经等危险器官），从剂量分布中可以看出照射范围相对较大。

放疗治疗以后的一个月、三个月、六个月复查增强核磁显示，照射区内异常强化范围稍有增大；多学科会诊考虑肿瘤假性进展可能性大。因而未改变既往替莫唑胺续贯化疗的方案，只是适当应用甘露醇及激素对症治疗。

放射治疗后八个月、十个月、以及十二个月T1增强影像显示该异常强化范围再未特殊处理的情况下自行改善，放疗到十二个月时，仅残留少许异常强化信号，且患者无任何神经系统相应症状。因此支持既往假性进展诊断。

放疗后18个月时原有异常强化信号几乎消失，但不幸的是在放疗后24个月，的时候，患者出现了肿瘤的神经系统播散，最后这位病人死亡的原因不是原位复发，而是啥神经系统播散。

问题4、 WHOⅡ级胶质瘤术后中枢神经系统（CNS）播散，治疗方案的选择？

中枢神经系统（CNS）播散的低级神经胶质瘤（LGG）患者，替莫唑胺等药物具有一定疗效

研究者Passarin M G, et al1.替莫唑胺与鞘内注射阿糖胞苷联合的治疗方案，研究结果：治疗12个月后患者病情完全缓解，且随访24个月病情未复发；

研究者Okita Y, et al2.用替莫唑胺、贝伐单抗的治疗方案，研究结果：替莫唑胺治疗2周期、贝伐单抗治疗1周期后患者病情得到缓解；

研究者Glantz M J, et al3. 用脂质体阿糖胞的治疗方案，研究结果：脂质体阿糖胞苷较MTX在治疗反应率(26% vs 20% p=0.76)及症状稳定时间(58day vs 30day p=0.007 )。

环湖医院：替莫唑胺剂量密度联合MTX鞘内注射

我个人观点，对于伴有CNS广泛播散的低级别胶质瘤患者来说，最好是根据每个患者自身的临床症状及一般情况，肿瘤分子生物学特征，以及既往的治疗方案及相应疗效，制定个体化的治疗方案，并不是所有的低级别胶质瘤的CNS播散临床上都能取得好的治疗效果，对于伴有MGMT启动子甲基化且体能评分较佳的患者来说可考虑方案：替莫唑胺剂量密度联合MTX鞘内注射。

问题4的解答

全身化疗、鞘内化疗、全神经系统放疗、局部放疗，单独或联合使用均是可选的治疗方案（Ⅲ、Ⅳ级证据） 。

我们怎么去选择呢？首先，治疗方案的选择应基于对患者的评估。评估因素应包含：

①是否有严重的伴随症状，包括显著颅内压升高、脊髓压迫、疼痛等；

②原发病灶控制情况，现在是局部控制良好或复发；

③既往的治疗方案及治疗反应；

④患者目前体能状况及对于后续治疗耐受性评价；

⑤肿瘤病理类型（少突or 星型）及相关分子生物学指标（IDH 、1p/19q、MGMT等） （ Ⅴ级证据） 。

针对这种情况，我们给了几个建议：

1）、可依据既往治疗反应和分子生物学指标选择化疗方案，对于1p/19q共缺失和/或MGMT甲基化病例，建议应用替莫唑胺剂量密度方案（ Ⅴ级证据） 。

2）、鞘内化疗仅适用于不伴脑脊液循环梗阻病例，首选药物为阿糖胞苷，其次为甲氨蝶呤（ Ⅴ级证据） 。

3）、只建议既往未接受过放射治疗，且分子病理表现为IDH突变、MGMT启动子非甲基化以及1p/19q非共缺失、年轻、体能状况较佳的患者采用全中枢神经系统放疗（ Ⅴ级证据） 。

4）、针对主要责任病灶（压迫脊髓、阻塞脑脊液循环等）可行局部放射治疗以缓解相应症状（ Ⅴ级证据） 。

演讲者简介

姜炜，主任医师，南开大学附属环湖医院放疗科科主任，医学硕士，从事神经系统肿瘤的临床治疗工作20余年，累积治疗各类神经系统肿瘤病例万余例，早在1994年，即在国内开始将立体定向放射治疗技术（X-刀）应用于临床，积累了丰富的临床经验。对神经系统肿瘤的放疗和综合治疗有丰富的临床经验和熟练的操作技巧，擅长脑胶质瘤、脑转移瘤、淋巴瘤、髓母细胞瘤和生殖细胞瘤等神经系统肿瘤的综合治疗。

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