协和神外| 缓和医疗来了- EANO成人胶质瘤缓和医疗指南全文与导读

协和神经肿瘤周刊

第11期 

神外前沿-协和神经肿瘤周刊讯，2017年6月，肿瘤类Q1分区的杂志Lancet Oncology（IF=36.418）刊登了欧洲神经肿瘤协会（EANO）发布的一项关于成人胶质瘤患者缓和医疗的应用指南。

该指南从症状管理、患者和照顾者的需求以及临终阶段照护三个方面对胶质瘤患者的缓和医疗进行了总结和相关方案的推荐，进一步规范了神经外科医师对胶质瘤患者的管理。

指南原文链接：或长按扫描下面的二维码

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204517303455?via%3Dihub

北京协和医院神经外科恶性肿瘤组近日对该指南的全文进行了翻译，并进行了解读。

导读/ 解读

胶质瘤是一种发源于神经胶质前体细胞的原发脑肿瘤，是成年人中最常见的原发颅内恶性肿瘤。其中恶性程度最高的胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM)，目前的中位生存期仅为14.6个月。因此贯穿全病程的缓和医疗（包括临终阶段的照护），在这一患者群体中就显得更为重要。

目前世界卫生组织(WHO)对缓和医疗定义为：通过及早识别、评估以及对疼痛和其他生理、心理和精神问题的治疗，从而提高面临威胁生命的疾病的患者及其家属的生活质量的一种方法。而对于“临终阶段”尚无统一定义，但该指南建议对于胶质瘤患者，应将“临终阶段”定义为生命的最后三个月。

缓和医疗的首要目的，不是为了延长生命或治愈疾病，而是缓解患者症状、维持或改善功能及生活质量。该指南强调了在早期对患者进行缓和医疗手段干预的重要性，指出缓和医疗的早期介入可以提升患者生活质量，延长生存期，并减少住院护理的时间。此外，指南还提到了在癌症患者的照护中，专业、有经验的缓和医疗小组的加入的必要性。

指南通过在多个数据库中的检索得到了6160篇相关文献，并从文献中筛选出了223篇作为参考内容，最终确定了成人胶质瘤患者缓和医疗的三个主要领域：症状管理、患者和照护者需求、临终阶段照护。

对于症状管理，指南对所有可以改善如下症状的干预措施进行了总结和推荐：疼痛/头痛、癫痫、静脉血栓栓塞、疲乏、情绪和行为障碍、神经功能缺损、认知功能下降；总结了所有关于患者和照护者需求的文章；同时对于患者在临终阶段可能出现的谵妄、营养及水合状态失调、异常呼吸进行了治疗手段的总结，对预立医疗服务计划的内容以及开始进行的最佳时机进行了梳理。

缓和医疗目前在中国大陆地区虽然已经开始推行，但其普及程度较发达国家和地区仍存在较大差异。通过对该指南的学习，神经外科临床工作者将进一步深入认识胶质瘤患者的缓和医疗，并有助于进一步完善、规范胶质瘤患者的管理流程。

——北京协和医院神经外科 王雅宁

全文如下：

欧洲神经肿瘤协会（EANO）成人胶质瘤缓和医疗指南

编译：北京协和医院神经外科 武頔

校对：北京协和医院神经外科 王雅宁

胶质瘤患者在其全病程中都存在着复杂的缓和医疗需求。胶质瘤具有限制生存期的自然属性，并且存在与神经功能恶化相关的特定症状，这使得恰当并早期的缓和医疗介入很具有必要性。

为了给成人胶质瘤患者提供最佳的缓和医疗循证建议，EANO的多学科缓和医疗特别工作组进行了一项对现有文献的系统回顾，旨在减轻症状负担、提升患者及其照护者的生活质量，特别是在临终阶段。

当因证据不足而无法给出建议时，特别工作组会选择来自对其他癌种患者研究的证据，或者制定专家意见。在缓和医疗领域，目前缺少证据并需要在未来的研究中给予更多关注的有：疲乏、行为和情绪紊乱、针对照护者需求的干预，和预立医疗计划的时机。

引言

缓和医疗的首要目的，不是为了延长生命或治愈疾病，而是缓解患者症状、维持或改善功能及生活质量。缓和医疗在整个威胁生命的疾病历程中，始终围绕着患者的症状和需求：生理的、心理的、社会的、精神的。

世界卫生组织在对缓和医疗的定义中写道：“缓和医疗可以在病程早期，与其他旨在延长生命的治疗手段一起应用”。缓和医疗的早期施行在肺癌患者中是有证据支持的，证据显示早期干预可以提升生活质量、延长生存期、减少住院护理。此外，在癌症患者的照护中，专业、有经验的缓和医疗小组的加入可以改善症状管理，提升照护者的满意度、同时减少医疗开销，进一步强调了缓和医疗在早期施行的重要性。

不仅仅在肿瘤学领域，神经科学和其他医疗分支对缓和医疗重要性的认识也都在提升。胶质瘤是一种发源于神经胶质前体细胞的原发脑肿瘤，该病患者同时遭受着进行性神经系统疾病和癌症的折磨。由于大多数胶质瘤患者不可能被治愈，因此贯穿全病程（包括临终阶段）的缓和医疗在这一患者群体中显得极其重要。目前尚未对“临终阶段”进行统一定义，但该指南将“临终阶段”定义为生命的最后三个月。

鉴于对胶质瘤患者使用缓和医疗的认识不断提高，尽管其来自于临床研究的（尤其是关于胶质瘤临终阶段的缓和医疗）证据不足，EANO缓和医疗特别工作组完成了一项系统文献综述，以归纳总结与原发性脑肿瘤缓和医疗相关的文献。

这篇综述旨在为成人胶质瘤患者的缓和医疗提供循证指南，进而提升缓和医疗的质量，尤其在疾病终末期阶段。当证据不足时，指南会选择源于其他癌种患者研究的证据、或者制定专家意见，来为成人胶质瘤患者的临床医生提供更多指导。

指南指定了成人胶质瘤患者缓和医疗的三个主要领域：症状管理、患者和照护者需求、临终阶段的照护。症状管理旨在指明所有可以改善如下症状的干预措施：疼痛/头痛、癫痫、静脉血栓栓塞、疲乏、情绪和行为障碍、神经功能缺损、认知功能障碍。指南也纳入了所有关于患者和照护者需求的文章。至于缓和医疗（含临终阶段），则集中于谵妄、营养、水分、呼吸、预立医疗计划和临终阶段的组织。

文献检索产生了6160篇文献，其中223篇符合条件，被纳入本综述（图）。证据的质量由EFNS欧洲神经学会联合会进行分类5。虽然是主观的，但是这种分类法提供了对证据质量的洞察，从而保证了每项建议的价值。表1显示了治疗胶质瘤各种症状的证据，表2显示了关于患者和照护者需求的建议，表3显示了关于临终阶段照护的建议。

图：系统的文献筛选程序

【检索策略和筛选标准】

截至2016年1月25日，在电子资源PubMed，Embase，CINAHL，PsychINFO，Cochrane图书馆，Web of Science，Academic Search Premier和ScienceDirect中进行了系统的文献检索。搜索策略包含了两个字符串组合：一个关联缓和医疗的三个主要领域，一个关联胶质瘤。PubMed的完整搜索策略在附录中提供。在筛选了所有检索出的标题和摘要后，检查可能相关的文章的全文是否合格。所有与特定研究的相关性不确定的部分都会以共识形式被解决。此外，还增加了几项相关研究，这些研究未通过文献检索确定，但已为工作组成员所知。研究被纳入的条件是：涉及胶质瘤或脑肿瘤患者的原始研究（n≥10或≥25％的总研究人群）；描述症状管理、患者和照护者的缓和医疗需求、或临终阶段的护理；全文有英文、德文、法文或荷兰文。

1.症状管理

疼痛/头痛

头痛是脑肿瘤患者的主要疼痛类型，发生在23-90％的患者中，并且随时间推移而频率增多、程度加重。

头痛主要是由脑肿瘤生长或周围水肿导致的，表明颅内压增高。相比之下，躯体疼痛在全身性癌症（32-90％的患者）中更占主导地位，在脑肿瘤患者中较少报道（10-30％），但在生命的最后几周，躯体疼痛发生率增加。

脑胶质瘤患者头痛最常见的治疗方法是使用糖皮质激素（56-87％的患者），通常是地塞米松联合胃粘膜保护剂（81-86％的患者）。考虑到副作用，地塞米松是用于治疗头痛的首选糖皮质激素。尽管它的使用会有随剂量和治疗时间增长而加重的多种副作用，包括：库欣效应、肌无力和糖尿病。

一项关于脑肿瘤患者使用地塞米松的随机试验显示，对没有即将发生脑疝的迹象的患者，使用4毫克/天的地塞米松与16毫克/天的地塞米松治疗一周，症状改善程度相同。不过，非甾体类抗炎药、镇痛药和联合镇痛药，也应考虑用于治疗原发性脑肿瘤患者的头痛。

考虑到患者需求和护理地点，使用阿片类药物治疗中度和重度疼痛，可以通过口服、注射或经皮给药的方式。临近死亡时，阿片类药物（尤其是皮下、经皮给药方式）的使用增多并占主导地位，并在部分情况下，实际用于缓解呼吸不适。

癫痫

多达90%的胶质瘤患者在疾病过程中会发生癫痫，这取决于胶质瘤亚型、肿瘤位置，即是否接近大脑皮层以及遗传因素。癫痫在临终阶段经常持续存在，并且在死亡前最后几周可能新发癫痫。不能控制的癫痫可能导致住院，而住院是临终患者通常的非理想选择，可能引发他们生活质量的下降。对可能已经承受了巨大照护负担的照护者而言，癫痫持续发作可能会增添额外的苦恼。因此一直持续到死亡的充分的癫痫症状管理，对胶质瘤患者必不可少。

有11项研究表明，在胶质瘤患者的临终阶段，癫痫的发生率为6～56%。在死亡前最后一个月，癫痫的发生率在30%到37%之间。还有一项研究显示癫痫发生率随临近死亡而增加。有癫痫病史的患者，尤其是有持续癫痫状态病史的患者，在生命末期发生癫痫的风险最高。

吞咽困难或意识障碍经常会妨碍临终阶段的癫痫管理，而吞咽困难或意识障碍在大多数患者死亡前的最后几天终究会发生。由于这些患者不能吞服抗癫痫药物，他们需要替代的管理路径来防止血清中抗癫痫药物浓度低于治疗需要。到目前为止还没有关于药品最优选择的数据。

在非脑肿瘤相关的癫痫患者中，经鼻咪达唑仑和经直肠地西泮给药，用于治疗急性癫痫发作有相近的疗效。一项纳入25例胶质瘤患者的前瞻性研究表示，经鼻咪达唑仑给药是治疗急性癫痫的可行方法，并为照护者提供了很重要的安慰。

同一项研究显示，含服氯硝西泮适用于吞咽困难的情况，皮下咪达唑仑、左乙拉西坦和苯巴比妥也是合适的口服治疗的替代方案。对能够得到帮助的居家治疗患者，肌肉注射苯巴比妥，或对住院患者静脉注射左乙拉西坦也是一种选择。对于难治性癫痫、并且预期生存期少于2周的患者，可以考虑用皮下咪达唑仑进行姑息性镇静。

静脉血栓栓塞

与一般人群相比，癌症患者有更高的静脉血栓栓塞风险。这种并发症使他们的预后变差并导致发病率和死亡率增加。一项大型回顾性研究观察到，胶质瘤患者是所有癌症中肿瘤相关静脉血栓栓塞风险最高的，发生率达到8%，而在一项前瞻性研究中，观察到1年时发病率为21-26％，2年时为32％。

在胶质瘤患者中，已经确定了几种生物标志物，可以量化发生静脉血栓栓塞的个体风险。虽然静脉血栓栓塞风险在手术后6个月内达到峰值，但深静脉血栓的形成（尤其是在四肢活动受限的情况下，无论是否发生肺栓塞）可在任何时间发生。

一项随机试验在68例脑肿瘤患者中，比较了顺序加压装置、依诺肝素或两者联合治疗。结果显示，麻醉时开始使用依诺肝素可增加颅内出血的风险。因此，低分子肝素的静脉血栓栓塞预防应仅在手术后24小时内开始。手术后通常用低分子量肝素7-10天以预防静脉血栓栓塞。迄今为止，没有研究显示延长围手术期预防行抗凝治疗存在优势。一项40例脑肿瘤患者参加的II期临床试验中显示，在预防性使用亭扎肝素12个月后，2例（5％）患者出现颅内出血，4例（10％）患者出现静脉血栓栓塞。另一项纳入了45例患者参加的II期临床试验中，使用中位持续时间为6个月的达肝素，没有观察到颅内出血、静脉血栓栓塞，也没有观察到生存获益。一项安慰剂对照试验，在186例恶性胶质瘤患者中研究长期使用达肝素的疗效，发现在开始治疗的6个月内，达肝素治疗组99例患者中有9例（9％）发生静脉血栓栓塞，安慰剂组87例患者中有13例（15％），但这一差异无统计学意义。此外，在12个月的随访期间，达肝素组发生了5例（5％）颅内出血，而安慰剂组则为1例（1％）。

在大多数胶质瘤患者中使用低分子肝素进行抗凝治疗是安全的，但对近期出现过肿瘤出血、血小板减少症（低于50000/mm3）和常规禁忌症的患者应该避免使用。对于脑肿瘤患者使用新的口服抗凝药，及其和化疗或抗癫痫药的潜在相互作用，目前暂无相关数据。静脉血栓栓塞后胶质瘤患者使用抗凝治疗作为二级预防的持续时间，应该被个体化地计划，要权衡颅内出血的风险，和肿瘤可能不稳定的患者再次发生静脉血栓栓塞的风险。但是，由于静脉血栓栓塞的高风险，大多数脑肿瘤患者可能终身使用预防措施。

疲乏

所有原发性脑肿瘤患者中有25％至90％报告疲乏，这可能发生在病程中的任何时间。导致癌症相关疲乏的生物学机制尚未完全被阐明，大多数研究仍在啮齿类动物水平上。人类水平的研究数据来自于实体瘤患者，例如乳腺癌或肺癌。潜在的机制可能为炎症细胞因子的血液浓度增加、影响神经内分泌功能，以及脑中谷氨酰胺和色氨酸的浓度降低，伴有或不伴有昼夜节律紊乱。

疲劳的管理可以是非药物的（如体育锻炼或认知行为疗法）或药物的。一项2016年的Cochrane综述评价了伴有高水平疲乏的成人原发性脑肿瘤患者使用药物和非药物干预的有效性和安全性。根据纳入标准，9个指定研究中只有1个（11％）符合，并未针对肿瘤相关的疲乏管理找到有力的证据支持使用任何药物或非药物治疗手段。

一项为期6周的交叉研究，在稳定脑肿瘤并有中度疲乏的患者中采用莫达非尼与安慰剂对照，结果显示两组的疲劳程度均有降低，与安慰剂相比，莫达非尼无明显益处。两项随机试验研究了哌醋甲酯或阿莫菲尼对正在进行放疗的脑转移瘤患者疲乏的治疗效果。这些研究没有发现药物治疗可以显著减少疲乏，虽然一项事后分析（post-hoc analysis）提到，那些基线疲乏程度高的患者在随访4周时症状有所改善，阿莫达非尼组在随访6周时有改善的趋势。

因此，没有证据表明莫达非尼、阿莫达非尼、哌醋甲酯或多奈哌齐对患有稳定脑肿瘤的患者的疲乏有显著获益。不过，目前一项研究及其事后分析均表明莫达非尼或哌醋甲酯治疗疲乏较安慰剂会使症状改善。而其他一些研究报告仅在特定时间点疲劳评分有改善：哌醋甲酯治疗8周或12周，或多奈哌齐治疗24周后。

情绪和行为障碍

情绪和行为障碍是脑肿瘤患者的主要并发症。临床抑郁症的6个月患病率约为20%，而人格改变可能影响高达60%的患者。虽然对癌症患者该病症的管理已经有综述报道，但还需要专门针对脑肿瘤患者的指导，因为脑肿瘤患者与一般癌症患者不同，他们不仅患有癌症，并且还是一种神经系统疾病。

没有随机试验专门考察患有临床抑郁症的原发性脑肿瘤患者的药物治疗。那些不同方法的质量研究，使用评估量表来测评抑郁症状，作为次要结果，对甲基苯甲酸、奥卡巴扎平、丁丙酮、银杏叶、和多奈哌齐都提供了有限的证据。目前还不清楚这些治疗方法是否对临床上显著的抑郁症有效，或者是否比安慰剂更好。

至于非药物干预的证据，一项单中心的随机试验使用一种多模态心理社会干预方法，显示出对脑肿瘤患者抑郁症状在临床上有显著效果。作为一种可能有益的方式——按摩、“接受和承诺”疗法、基于电话的焦虑支持，得到的证据还很有限。其他研究报告没有证据表明非药物干预对抑郁症状有获益。当研究既不聚焦也不着力于排除对抑郁的影响时，这些阴性结果总是很难被解释。

神经功能障碍的康复

神经功能康复的目的是使患者达到并维持他们身体、感觉、智力、心理和社会功能的最佳水平。脑肿瘤患者通常在这些领域有多重缺陷。

没有随机对照试验考察过对原发性脑肿瘤患者手术后行专科康复的价值。大多数的胶质瘤研究都是回顾性队列研究，研究那些需要住院接受神经康复治疗的神经功能缺陷患者；只有两项研究考察了门诊康复治疗。一项纳入了11篇回顾性研究的综述表明，患者的功能独立性平均提高了36%，中位住院时间为1.5个月。另一些研究对照了卒中或创伤性脑损伤等其他情况，以比较功能结局(例如，日常生活中的功能，坐、站或行走能力)。这两项匹配病例对照研究表明，脑肿瘤患者的功能改善程度与卒中或头部损伤后的患者相似。

支持早期体育训练、按摩治疗和流动性康复可以改善胶质瘤患者的功能结局、减轻压力和改善生活质量的证据是有限的。重要的是，放疗期间的康复效果似乎不影响患者的康复投入。放疗后的康复可以使得功能改善，有些可持续6个月。尽管高运动强度的训练是恶性胶质瘤患者生存的独立预后因素，但没有证据表明康复可以延长生存期。

认知

完好的认知能力，如执行能力、语言流畅性、记忆力和注意力以及视觉建构能力，是充分交流、独立运作和积极参与日常生活的先决条件。脑肿瘤患者的认知能力，可能受到源于局部和远端神经认知网络破坏的疾病的威胁，也可能受到患者自身特性的影响，如年龄和受教育水平、肿瘤自身特点、肿瘤治疗、支持性药物(如抗癫痫药、糖皮质激素)和心理困扰等。根据认知障碍的定义、测量工具的类型和认知功能检查的程度，多达91%的脑肿瘤患者在治疗前可能患有认知障碍，而仅与主诉认知障碍中度相关。

用药物预防脑肿瘤患者放疗后的认知下降，已被证明是不成功的。在一项24名患者参加的非随机研究17中，多奈哌齐，一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，对注意力和记忆有显著的积极作用。然而，一项随机安慰剂对照试验考察了198名脑肿瘤存活者(包括130例原发性脑肿瘤患者)，结果发现在结束颅内放疗后6个月或更长时间后并没有发现这种效应。

精神兴奋药物，如哌醋甲酯和莫达非尼，在改善认知功能方面也不成功。哌醋甲酯，在一项30名胶质瘤患者参加的非随机研究中，改善认知和运动功能方面均表现出良好前景，但在另一项正在接受颅脑放疗的68名脑肿瘤患者的随机安慰剂对照试验中，却并没有改善患者的认知功能。

此外，在一项针对24名脑肿瘤患者的随机、开放的初步研究中，没有发现哌醋甲酯相比莫达非尼有明显的益处。莫达菲尼，在一项37名原发性脑肿瘤患者参加的双盲安慰剂对照交叉试验中，改善认知功能方面没有超过安慰剂的(正向)效果。三个随机研究29-31评估了认知康复锻炼改善认知功能的能力。

其中的一项研究30针对38名脑肿瘤患者中的19名(50%)，在标准的基于电脑的认知康复训练中加入了虚拟现实训练(即有虚拟现实技术的交互康复和训练)，结果提示加入现实训练的患者，其部分认知功能得到了显著改善。

这些研究中最大型的一项纳入了140名主要为低级别胶质瘤的患者，有认知障碍主诉也有认知缺陷的。康复锻炼后的即时评估显示干预组有显著的主观改善，在治疗6个月后，干预组与等待对照组相比，注意力和言语记忆明显改善、精神疲劳减轻。较年轻的病人从认知康复中获益最大。另一项58名原发性脑肿瘤患者参加的随机研究显示，在经过4周的认知训练后，患者的视觉注意力和言语记忆方面有了显著改善。

2.患者和照护者需求

缓和医疗和临终关怀常常交织在一起，但胶质瘤患者及其照护者在疾病不同阶段的照护需求有很大差异。除了生理负担和生理缺陷，胶质瘤疾病本身及其治疗对心理的伤害是很严重的，并且同时影响到患者和照护者。最近的一项系统性综述报道，对于患者和照护者来说，应对这些变化可能是难以承受的，会导致抑郁、焦虑和孤立感等问题。研究持续侧重于描述患者和照护者的经验，而不是创建最佳方法去提供照护或信息，或开发和试验新的支持性照护干预措施。

患者

因为患者的需求随疾病进展而不断变化，所以需要对患者的支持需求和信息需求进行持续的再评估。有充足的理由说明，多学科支持方案（multidisciplinary support programmes）能够解决患者的问题，从而有助于减轻他们的负担。照护标准(包括存在主义支持)可以通过采用积极主动的方式来提高，将照护目标扩展到医疗需求之外。这种持续的支持最好有一个专门的中心接触点，以便能够持续的与一位健康专家保持联系，这名健康专家最可能是一名专科护士。

约一半痛苦的癌症患者不能获得心理社会性的服务，有一些人拒绝是因为他们认为这是人软弱的标志。胶质瘤患者往往在疾病发展的晚期才接触这些服务机构，很少有患者能在他们认知和交流功能完好时参与到临终问题的决定。因此，在疾病早期介绍缓和医疗和心理社会支持服务是至关重要的。心理社会服务的低转诊率和使用，可能会限制患者在疾病发展过程中应对自身状况和变化的能力。了解胶质瘤患者对这些服务的使用，以及他们的生理和心理社会性的体验，对开发有助于满足他们实际需要的服务模型至关重要。

照护者

由于胶质瘤是一种高度致残的疾病，因此很大程度上依赖照护者对患者进行支持，从而导致照护者出现压力、焦虑、疲惫、生活质量下降以及其他各种负面影响。据报告，这种痛苦感受与身份感的变化、与患者关系的丧失(因为患者人格改变)、孤立感和内疚感以及对病人最终死亡的恐惧(可预期的悲伤)有关。医疗专业人员可以通过这些方式缓解他们的压力：请照护者参与医疗会见、询问他们的反馈、认可他们的角色。

与患者未来死亡相关的焦虑在文献中被广泛报道，一些研究表明这种恐惧在胶质瘤相关的话题内容里是强烈并难以避免的。这种焦虑可以通过这样的方式减轻：增加医生/健康照护专家与照护者之间的开放性交流，特别是当患者因为认知和人格改变而为自己说话的能力受限时。

照护者表示，他们希望获取如何能减轻压力的信息，并且对参加减压项目感兴趣。与专科护士会见是一种有效并有用的给照护者提供信息的方式。一项随机试验表明，通过心理教育和认知行为疗法，可以维持照护者的生活质量、增强他们的掌控感。

3.临终阶段照护

谵妄

大多数癌症患者在疾病的最后阶段会出现意识水平进行性下降(71%的患者在最后3个月，81-95%的患者在死亡前一周意识水平下降)。除了由于肿瘤进展导致颅内压升高外而引起意识下降，意识改变以及注意力下降可能是谵妄的复杂神经精神综合征的一部分。精神运动性谵妄亚型包括过度活动型(10-54%)、活动低下型(46-49%)和混合型(41%)。

谵妄的根本原因和危险因素很多，例如，在缓和医疗中常用的药物，如苯二氮卓类药物、糖皮质激素或阿片类药物，会增加谵妄的风险。在接受缓和医疗的患者中，谵妄是第三常见的濒死症状，高达90%的患者在临终时会出现。在13例胶质瘤患者中，有8例(62%)出现谵妄，在去世前最后一周发病率呈上升趋势。

很少有随机或开放性试验去研究癌症或其他绝症患者在医院接受针对谵妄的抗精神病药物的使用，而在这些研究中，只有很少数为脑肿瘤患者。奥氮平、利培酮、阿立哌唑和氟哌啶醇对谵妄的治疗效果相同；氟哌啶醇治疗的患者最常报告锥体外系症状，而奥氮平治疗主要表现出镇静作用。一项2017年纳入了247例患者(包括218例(88%)癌症患者)的关于缓和医疗的随机试验，将利培酮和氟哌啶醇(每天最多4毫克)与安慰剂进行比较，并没有发现药物治疗的益处。相反，药物治疗与谵妄症状评分显著升高和锥体外系效应相关。迄今为止，还没有针对癌症或绝症患者进行谵妄治疗的非药物治疗试验。有文献39回顾了现有的治疗癌症患者谵妄的最佳证据，其认为在谵妄病例中，必须首先确定其根本原因再进行治疗。

在两项研究中，57名脑肿瘤患者中的33人(58%)8和29名脑肿瘤患者中的13人(45%)，使用了各种精神药理学药物(如抗精神病药物、抗抑郁药物、苯二氮卓类药物)来治疗谵妄。据报道，多达30%的病人使用姑息性的镇静剂来缓解谵妄。对于在生命末期的难治性谵妄，这种治疗方法经常是必需的。

营养、水合和呼吸

在生命的最后几周或几天里，脑肿瘤患者常常因为吞咽功能障碍和意识下降而出现吞咽困难。吞咽困难是脑肿瘤患者在生命末期最常见的症状之一。然而，这些患者发生吞咽困难的概率从10%到85%不等，并随临近死亡而增加。丧失吞咽能力可能导致肺误吸，影响营养、水合状态和口服药物。

难以咽下口咽部的唾液，特别是对于昏迷的垂危病人，可能会在吸气和呼气时产生嘈杂和不舒适的呼吸，这被称为临终喉鸣。在生命的最后几周，有12-23%的脑肿瘤患者报道了这些呼吸系统症状，这些症状可能会严重影响到平静的死亡过程，尤其使照护者和患者家属受到困扰。对这一问题的治疗可能包括通过改变体位排干唾液，或者注射抗胆碱药东莨菪碱。然而，一项Cochrane综述评估了用于治疗垂危病人临终喉鸣的干预措施的有效性的证据，并得出结论：没有证据表明任何药物干预能使患者获益，包括用氢溴酸东莨菪碱、阿托品、丁溴东莨菪碱和奥曲肽治疗。同一篇Cochrane综述提到，与东莨菪碱相比，糖醛酸明显降低了嘈杂的呼吸声，但是这个试验没有设置安慰剂对照组。

关于生命终末期营养和水合状态的治疗决定是脑肿瘤患者最重要的伦理相关问题之一。目前还没有研究针对肠外营养和补水对垂危脑肿瘤患者的影响。在不同的国家和文化中，对于生命垂危病人停止补充营养和补充水分的伦理和法律条例差别很大。但对昏迷的胶质瘤患者在生命末期进行人工营养和补充水分是无效的，这点是共识。

预立医疗服务计划

预立医疗服务计划是一项程序，通过这一程序，患者及他们的医生会为临终阶段的照护制定目标，这给病人提供了定义他们的目标和期望的机会。

预立医疗服务计划会涉及到诸如不治疗的决定、偏好的临终场所。当预立医疗服务计划以一种及时的方式开始，能够使患者、照护者和医生在疾病进程中主动地一起应对挑战时，是最为有效的。预立医疗服务计划可以产出预立指令，也就是一份关于未来医疗决定个人偏好的书面声明。

对于胶质瘤患者来说，预立医疗服务计划特别重要，因为存在认知障碍、谵妄、沟通困难、意识丧失和快速发展的神经症状，患者的决策能力会下降。大约一半的胶质瘤患者在诊断后不久就无法理解治疗情况、选择、风险或益处，大约一半患者无法在生命的最后几周参与有关治疗的决策。即使在理论上有能力的情况下，病人也很少参与到他们临终照护的决定中。多达40%的脑肿瘤患者可能不知道他们的预后，但只有少数患者不愿意讨论临终关怀。此外，只有一半的医生、护士或医务工作者愿意与病人谈论生命终结和他们的症状。

关于胶质瘤患者的预立医疗服务计划和预先特定指示，一些数据是可用的，但是大多数研究只有很少的患者数量。在不同的研究中，预立医疗服务计划的发生率从44%到85%不等。在不同的研究中，预先特定指示的发生率从0%到70%不等。一项研究发现，有记录的关于预后的讨论与生命维持治疗和不愿再接受治疗的发生存在正向联系。

有三项不同研究描述了预立医疗服务计划或预先指示对胶质瘤患者的影响。其中一项研究发现，在24名倾向于在家中离世的患者中，16人(67%)的心愿被实现。另一项研究报道，在207名患者中只有一小部分患者([10%])，医生的决定与患者的偏好不一致。第三项研究显示，有尊严地离世的病人(例如，在临终阶段沟通障碍更少、在医疗地点间的变迁更少)，与没有尊严地离世的病人相比，更经常明确地讨论关于临终的决定。

此外，有尊严地离世的病人往往离世在其倾向的临终场所。除特定的胶质瘤患者和一般意义的癌症患者之外，也有强有力的证据表明预立医疗服务计划的效果。一项随机试验表明，在入院的老年患者中，便利的预立医疗服务计划提高了临终护理质量、患者和家庭满意度，并减少了在世亲属的压力、焦虑和抑郁。另一项针对充血性心力衰竭或终末期肾病患者的随机试验，表明通过便利的预立医疗服务计划，大多数患者得到了他们想要的照护。

对于大多数胶质瘤患者来说，及时的预立医疗服务计划对改善疾病管理显得很重要。在其他癌症类型的患者中发现早期缓和医疗的积极作用，例如改善与健康相关的生活质量、情绪、症状控制和医疗满意度，以及在生命末期更少激进治疗。

临终阶段的照护组织

缓和医疗服务的可用性在一个国家内部和不同国家间的差别很大，因此脑肿瘤患者的离世地点也很不同。一项队列研究显示,很多患者倾向于在家中离世(荷兰82名患者中的64人(78%),英国52名患者中的36人(69%)，奥地利68名患者中的31人(46%))，但是实际离世地点与倾向不同的有：荷兰69名患者中的23人(33%)，奥地利48名患者中的21人(44%)，英国44名患者中的27(61%)。在荷兰，83名患者中有50人(60%)离世于家中，相比于奥地利71名患者中有26人(37%)、英国51名患者中有15人(29%)离世于家中。在奥地利，大量患者，71名中有29人(41%)死于医院。而在英国，许多患者，51名患者中有21人(41%)死于宁养院。此外，研究发现离世地点与良好的护理质量、有效的症状控制和对接受到的这类信息的满意度是不相关的。

与更小可能性在家中离世有关的因素包括：多次进急诊室、住院时间延长、全科医生参与较少、很少家访以及急症护理病床的可及性。

脑肿瘤患者的身体和认知功能丧失、行为改变、沟通障碍，可能会影响患者的尊严，使患者和亲属暴露在压力下，可能会影响照护的组织，诸如照护地点、临终场所、以及关于生命结束的决定。

有尊严的离世与这些因素显著相关：没有沟通障碍、与医生良好的沟通、更少医疗地点间的变迁、在偏好的离世地点离世。与其他缓和医疗病人相比，脑肿瘤患者更容易被准许住院的原因包括社会问题、神经和认知缺陷。一般情况下，患者仅在疾病的最后阶段接受缓和医疗服务。然而，研究发现早期、综合的接触缓和医疗对生命末期的生活质量有积极影响，并被推荐。

小结

对于胶质瘤患者和一般癌症患者，缓和医疗并不局限于临终阶段，而是涵盖了从诊断、最初的肿瘤治疗到死亡的整个疾病轨迹。基于这一理念，我们为成人胶质瘤缓和医疗指南的制订进行了系统的文献综述。为了指导临床医生管理成人胶质瘤患者，我们补充了可获得的最佳、但显然有限的成人胶质瘤缓和医疗相关证据，包含症状管理、患者和照护者的需求、临终阶段照护这几个领域。证据来自于全身性癌症患者的研究或专家意见。

尽管其他疾病的研究（例如全身性癌症或进行性神经系统疾病）可能会对成年胶质瘤患者的缓和医疗提供进一步指导，但胶质瘤患者及家属的特定症状和需求，需要更多的缓和医疗临床研究。缓和医疗值得研究关注的领域包括疲乏、行为和情绪障碍、对照护者需求的干预措施，以及预立医疗服务计划的时机。一种在神经肿瘤共同体中积极的缓和医疗文化，和由诸如EANO、SNO、ASNO和神经肿瘤协会世界基金会等组织推动的联合研究网络，应进一步加强胶质瘤患者及家庭所享有的缓和医疗质量。

本期编审

北京协和医院神经外科副主任医师王裕 副教授，医学博士、留美博士后

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