第十一章：癫痫的预防| 第四版《重型颅脑创伤救治指南》官方中文版连载
神外资讯经BTF授权连载第四版《重型颅脑创伤救治指南》中文版，今天为大家带来的是由神外资讯编辑、兰州大学附属第二医院代军强翻译，江基尧教授和胡锦教授审校的指南第十一章《癫痫的预防》，欢迎阅读。
长按并识别二维码或点击“阅读原文”获取英文原文
相关回顾
严重颅脑损伤（TBI）可以引起急性症状性癫痫。创伤后癫痫（PTS）发生于损伤后7天以内称为早期癫痫， 7天后称为晚期癫痫。创伤后癫痫（PTE）定义为受伤7天后再次发生的癫痫。PTS在严重的颅脑损伤患者中发生率高达12%，脑电图提示异常的亚临床癫痫的发生率可高达20%-25%。创伤后癫痫的危险因素包括：GCS评分≤10，早期抽搐，创伤后记忆缺失持续30分钟以上，线性或凹陷性颅骨骨折，头穿通伤，硬膜下、硬膜外以及脑内血肿，年龄≤65岁以及慢性酒精中毒[1]。2010年一项人群调查研究[2]显示PTE的发生率远高于一般人群[3]。PTE最常见的危险因素：遭受过严重的颅脑创伤和早期创伤后癫痫，急性脑内血肿或皮质挫伤，创伤后记忆缺失持续24小时以上，年龄≤65岁以及抑郁症病史。
癫痫的预防指严重颅脑损伤患者使用抗痉挛药物以达到防止癫痫发生的目的。创伤后癫痫在严重颅脑损伤的患者中发生率相当高，早期癫痫的预防能使这部分患者受益（比如：控制急性的精神错乱，阻止发展成为慢性癫痫，阻止脑疝的形成甚至死亡）。然而，我们必须考虑这些抗痉挛药物对精神行为的影响以及其他副作用，尤其是当这些药物不能很好的阻止癫痫发生的时候。因此，我们必须权衡药物的有效性和综合效益，包括潜在的伤害。
左乙拉西坦（开浦兰）越来越多的用于癫痫的预防，包括严重颅脑损伤。目前的临床研究还不能支持或否定左乙拉西坦优于其它药物。关于左乙拉西坦的优点和副作用有待进一步的研究。
I级推荐
目前没有足够的证据作为I级推荐。
II A推荐
苯妥英钠和丙戊酸钠不推荐预防创伤后晚期癫痫。
苯妥英钠推荐用于降低伤后早期癫痫的发生率（伤后7天以内），其预防癫痫效果优于药物导致的副作用。研究表明早期创伤后癫痫与病人预后无关。
目前没有证据表明左乙拉西坦在预防创伤后癫痫的有效性和毒性方面优于苯妥英钠。
与上一版本指南的差异
与第3版的指南相比，推荐没有差异。虽然该版指南包括2个二级临床研究和新的4个三级研究，但是仍然没有新的推荐。
证据质量
纳入的11个研究从以下方面进行鉴定：①对于创伤后早期或晚期癫痫预防的有效性评价；②对副作用进行评估；③不同预防药物之间或者一种药物和安慰剂之间进行对比，包括癫痫的防治和神经心理功能。2个新的二级证据研究[4,5]和4个新的三级证据研究[6-9]被纳入，第三版指南中3个二级证据研究[10-12]以及2个三级证据研究[13,14]也被纳入其中。
所有研究，除了其中一个[12]，报道的样本的结果都合并复杂的病理变化和/或者严重的颅脑创伤。所以，证据本身是间接结论。因此尽管结果有很高的一致性和精确性，但是证据中度推荐。
表 11-1. 证据质量 (癫痫预防)
适用性
5项二级证据研究中的3项以及6项三级证据研究中的2项在20世纪80年代和90年代产生，其他的2个二级证据研究和4个三级证据研究是最近才完成。
形成过程
找到9个与主题相关的新的研究，其中3个不符合本研究纳入标准被剔除。剩余的6个研究中，2个被列为2级证据研究[4,5]，4个被列为3级证据研究[6-9]。第三版中3个二级证据研究[10-12]和2个三级证据研究[13,14]也被纳入其中。
二级证据研究
表11-2. 癫痫预防的二级证据研究汇总
缩略词: GCS=格拉斯哥评分, LEV=左乙拉西坦, N=样本总量, PHT=苯妥英钠, PTS=创伤后癫痫, RCT=随机对照试验l, TBI=颅脑创伤.
*第四版引用文献.
** 包含于Temkin（1990）研究中。
Temkin等在1990年报道了一组404例样本、随机双盲安慰剂对照试验来评价苯妥英钠在早期和晚期癫痫中的作用。这项研究的独特之处在于药物的血浆水平被独立监测，并且70%患者的血浆药物浓度保持在治疗水平。此外，3/4的患者在第一次发生晚期癫痫的时血药浓度监测显示其在治疗水平。 与对照组相比（14.2%），治疗组病人的早期癫痫发生率（3.6%）显著降低（p<0.001），但是，对于晚期癫痫发生率，两组之间无显著差异。生存曲线提示治疗组和安慰剂对照组病人的死亡率无明显差异。
一项基于Temkin试验的二次分析研究确定是否PTS的治疗会带来药物相关的副作用。对照组和治疗组最初两周药物的不良反应发生率比较低、且没有显著差异。实验的结论：苯妥英钠能有效降低早期PTS发生率，且在1周或2周内未发生药物相关副反应。
在另一个二次研究中，Dikmen等发现苯妥英钠组在严重的颅脑创伤后1月神经心理功能受损。然而，这种差异在1年不再明显。
第二个随机双盲对照试验用来评价丙戊酸钠在降低早期或者晚期PTS发生率中的有效性。该项研究比较了苯妥英钠和丙戊酸钠在早期PTS中的作用以及丙戊酸钠和安慰剂在晚期PTS中的作用。苯妥英钠组和丙戊酸钠组早期PTS的发生率相同。苯妥英钠组和安慰剂组干预1周、1月、6月后，其癫痫的发生率相同。苯妥英钠组晚期死亡率上升趋势。Dikmen对此次试验的279个患者在受伤后1月,6月，12月进行神经心理功能测试，结果表明实验组和对照组在获益和药物不良反应均无明显差异。
2013年Inaba等在2个一级创伤中心进行了一项前瞻性观察研究，对比LEV和PHE在早期PTS中的作用。医务人员选择不同的干预措施。其中一个机构倾向选择LEV，而另一个机构更喜欢使用PHE。患者纳入标准：GCS ≤8，或>8但是CT有阳性表现。只有18.8%的患者GCS ≤8，使得该研究不能列为直接证据。年龄、性别、创伤的严重程度、气管插管率、GCS ≤8、AIS≥3，Marshall评分作为组间比较的因素。结果显示：组间癫痫发生率、药物副反应、并发症以及死亡率无显著差异。所以Inaba认为LEV和PHE在控制癫痫上无相对优势。考虑到本该研究为单一的非直接证据，所以未被列入推荐[4]。
3级证据研究
表11-3. 癫痫预防的三级证据研究汇总
自第三版指南后纳入性的4个3级证据研究，其中两个是回顾性研究[6,8]，一个是前瞻性研究对比病例对照[9]，另外一个是随机对照试验[7]。保留的2个第三版中的研究均为随机对照试验[13,14]。
3项研究提示不同的抗癫痫药物或者安慰剂在预防癫痫的发生、死亡率、神经功能改善方面没有明显差异[6,13,14]。因为癫痫的发生相对是一个小概率事件，此类研究的样本量可能不足以发现差异。Bhullar等发现苯妥英钠相比安慰剂在早期癫痫发生率、ICU入住时间、呼吸辅助时间、TBI相关的死亡率（N=93）上没有差异。然而，治疗组住院天数显著增加，并且功能预后较差（(GOS 3.4 +/- 1.1 vs. 2.9 +/- 1.0, p=0.01).）。
Szaflarski等发现，相比于苯妥英钠，接受左乙拉西坦治疗的患者在创伤后6月有较高的GOS-E评分[7]。并且，该研究也指出左乙拉西坦组副反应发生率也较低。虽然采用随机分配、分配隐藏、样本量审核以及对全程监察的随机对照试验才被纳入3级研究。Jones等认为左乙拉西坦组和苯妥英钠组早期癫痫的发生率，以及创伤后3月和6月的GOS评分无明显差异。这项研究依然不足以证明两种药物的等效性。
此外，Young等认为高浓度的药物治疗有助于预防晚期癫痫[14]，当苯妥英钠的血浆浓度高于12mcg/ml时能有效控制癫痫的发生。
REFERENCES
1. Torbic H, Forni AA, Anger KE, Degrado JR, Greenwood BC. Use of antiepileptics for seizure prophylaxis after traumatic brain injury. Am J Health Syst Pharm. May 2013;70(9):759-766. PMID: 23592358.
2. Ferguson PL, Smith GM, Wannamaker BB, Thurman DJ, Pickelsimer EE, Selassie AW. A population-based study of risk of epilepsy after hospitalization for traumatic brain injury. Epilepsia. May 2010;51(5):891-898. PMID: 19845734.
3. Hirtz D, Thurman DJ, Gwinn-Hardy K, Mohamed M, Chaudhuri AR, Zalutsky R. How common are the "common" neurologic disorders? Neurology. Jan 30 2007;68(5):326-337. PMID: 17261678.
4. Inaba K, Menaker J, Branco BC, et al. A prospective multicenter comparison of levetiracetam versus phenytoin for early posttraumatic seizure prophylaxis. J Trauma Acute Care Surg. Mar 2013;74(3):766-771; discussion 771-763. PMID: 23425733.
5. Dikmen SS, Machamer JE, Winn HR, Anderson GD, Temkin NR. Neuropsychological effects of valproate in traumatic brain injury: a randomized trial. Neurology. Feb 2000;54(4):895-902. PMID: 10690983.
6. Ma CY, Xue YJ, Li M, Zhang Y, Li GZ. Sodium valproate for prevention of early posttraumatic seizures. Chin J Traumatol. 2010;13(5):293-296. PMID: 20880456.
7. Szaflarski JP, Sangha KS, Lindsell CJ, Shutter LA. Prospective, randomized, single-blinded comparative trial of intravenous levetiracetam versus phenytoin for seizure prophylaxis. Neurocrit Care. Apr 2010;12(2):165-172. PMID: 19898966.
8. Bhullar IS, Johnson D, Paul JP, Kerwin AJ, Tepas JJ, 3rd, Frykberg ER. More harm than good: antiseizure prophylaxis after traumatic brain injury does not decrease seizure rates but may inhibit functional recovery. J Trauma Acute Care Surg. Jan 2014;76(1):54-60; discussion 60-51. PMID: 24368357.
9. Jones KE, Puccio AM, Harshman KJ, et al. Levetiracetam versus phenytoin for seizure prophylaxis in severe traumatic brain injury Neurosurg Focus. October 2008;25(4):E3. PMID: 18828701.
10. Temkin NR, Dikmen SS, Wilensky AJ, Keihm J, Chabal S, Winn HR. A randomized, double-blind study of phenytoin for the prevention of post-traumatic seizures. N Engl J Med. Aug 1990;323(8):497-502. PMID: 2115976.
11. Temkin NR, Dikmen SS, Anderson GD, et al. Valproate therapy for prevention of posttraumatic seizures: a randomized trial. J Neurosurg. Oct 1999;91(4):593-600. PMID: 10507380.
12. Dikmen SS, Temkin NR, Miller B, Machamer J, Winn HR. Neurobehavioral effects of phenytoin prophylaxis of posttraumatic seizures. J Am Med Assoc. Mar 1991;265(10):1271-1277. PMID: 1995974.
13. Manaka S. Cooperative prospective study on posttraumatic epilepsy: risk factors and the effect of prophylactic anticonvulsant. Jpn J Psychiatry Neurol. Jun 1992;46(2):311-315. PMID: 1434154.
14. Young B, Rapp RP, Norton JA, Haack D, Tibbs PA, Bean JR. Failure of prophylactically administered phenytoin to prevent late posttraumatic seizures J Neurosurg. Feb 1983;58(2):236-241. PMID: 6848681
（神外资讯编辑、兰州大学附属第二医院代军强翻译，复旦大学附属华山医院神经外科副主任胡锦教授审校，中华医学会创伤学分会主任委员、上海市颅脑创伤研究所所长江基尧教授终审）
相关回顾
长按并识别二维码或点击“阅读原文”获取英文原文