病例讨论 | 浙二神外周刊（十七）--小脑胶质母细胞瘤一例并病例回顾及文献复习
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往期回顾：
男，69岁，因“头晕1年，头晕加重伴呕吐20天”入院。
患者1年前在无明显诱因下出现头晕。患者自觉头重脚轻，倾倒数次，无视物旋转、恶心呕吐、肢体抽搐、意识不清等不适。1年来头晕反复发作，当地医院保守治疗效果不佳。20天前患者头晕症状加重，无法独立行走及站立，伴恶心呕吐数次，无视物旋转、畏寒发热、肢体抽搐、大小便失禁等不适，来我院治疗。
入院查体：左上肢肌力4级，余肌力5级，左上肢意向性震颤，双侧跟膝胫（+），Romberg征不能配合，其余未见异常。
头部增强MRI显示：左小脑半球占位，呈长T1长T2信号，周围轻度水肿，四脑室受压变形，增强后肿块明显不均匀强化（图1）。诊断转移瘤首先考虑，胶质瘤不能排除。肿瘤标记物除前列腺特异性抗原低于正常（无临床意义）之外，其余在正常范围。
图1. 患者术前头部磁共振显示长T1长T2的球形占位，不均匀强化，报告首先考虑转移瘤，胶质瘤不能排除。
诊疗经过
科室术前病例讨论，根据病史、临床表现和肿瘤标记物，特别是影像学表现，首先考虑“左小脑肿瘤，胶质瘤可能性大，转移瘤待排”。完善术前检查后于2015-07-14在全麻下行“开颅左小脑肿瘤切除术”。
术中见肿瘤组织呈灰红色，质地偏软，血供丰富，肿瘤呈侵袭性生长，与周围小脑组织边界欠清。术中冰冻病理报告：胶质瘤，考虑WHO III级（图2）。
图2. 手术录像截图显示：肿瘤组织呈灰红色，质地偏软，血供丰富，肿瘤呈侵袭性生长，与周围小脑组织边界欠清。
病理结果
术后病理报告：（左小脑）胶质母细胞瘤，WHO IV级。
免疫组化结果：GFAP +，Syn背景阳性，NF -，IDH1 R132H -，P53 散在+，Ki-67 30%-40%阳性，EGFR -，MGMT -，VEGF-，PTEN -。
FISH检测：EFGR基因扩增阴性；PTEN基因未见缺失。（图3）
术后MRI增强显示肿瘤全切（图4）
图3. 术后病理及部分免疫组化：A、B：HE染色，A：低倍，B：高倍；C：GFAP染色显示强阳性反应（即肿瘤来源于胶质细胞）；D：Ki-67染色显示有30%-40%细胞阳性（即30%-40%细胞处于有丝分裂期）。
图4. 术后MRI增强，显示病灶全切。
讨论
本病例是一例位置不典型的胶质母细胞瘤。其临床过程和病理学表现同幕上胶质母细胞瘤基本一致。但是由于其位置不典型，在术前肿瘤性质初步判断的时候应该十分慎重。
胶质瘤可以发生在中枢神经系统的任何部位，但并不意味着它发生在中枢神经系统所有部位的机会都是均等的。根据我院2012-2015年707例胶质瘤肿瘤部位的统计，原发于小脑的胶质母细胞瘤只占所有胶质母细胞瘤的2.13%，其他中心的数据为0.4%-3.4%[1]。原发于小脑的各类胶质瘤，占所有胶质瘤的6.22%（我院未发表数据）。
对于本例肿瘤，术后回顾性MDT讨论主要有如下问题。
1. 本病例冰冻报告是胶质瘤WHO III级，是否意味着肿瘤的恶性程度低于典型的幕上胶质母细胞瘤？
不是。胶质母细胞瘤具有异质性，病理结果受取材部位的限制，通常术中冰冻病理材料来自肿瘤的边缘部分，可能没有典型的胶质母细胞瘤的病理特征。胶质母细胞瘤的典型病理特征可以用“AMEN”总结，A：atypia（异型性），M：mitosis（有丝分裂），E：endothelium（血管内皮化），N：necrosis（坏死）。其中异型性和有丝分裂两个特征在较低级别的胶质瘤中也可以出现，但血管内皮化和坏死一般只出现在胶质母细胞瘤中。本例的石蜡标本中，四个特征均具备，因此是比较典型的胶质母细胞瘤。
2. 小脑胶质母细胞瘤同大脑胶质母细胞瘤是否有所不同？
几乎没有。小脑胶质母细胞瘤虽然罕见，但是根据已有的文献报道，它并不是一类特有的疾病。他病理特征、中位生存期、对放疗和化疗的反应，以及特殊病理类型（即巨细胞型胶母和胶质肉瘤两种特殊病理类型）的比例，和幕上胶质母细胞瘤均无不同。只有发病年龄略小于幕上的胶质母细胞瘤（56.6 岁：61.8岁），虽有统计学差异，但似乎并无临床意义[2]。
3. 不同类别的胶质瘤在神经系统的分布如何？
低级别胶质瘤，特别是单一少突胶质细胞的肿瘤，好发于额叶，越高级别的胶质瘤，在颞叶和顶叶出现的频率越高。其侧别分布也有规律可循：越是高级别的肿瘤，越倾向于分布在右侧。其具体的分布如图5、图6。【数据来源：我院2012-2015年手术并经病理证实的707例胶质瘤病例。其中：弥漫性星形细胞瘤（星形II级）106例，少突胶质细胞瘤（少突II级）38例，少突星形细胞瘤（混合II级）21例，间变性星形细胞瘤（星形III级）84例，间变性少突细胞瘤（少突III级）39例，间变性少突星形细胞瘤（混合III级）38例，胶质母细胞瘤（IV级）235例。】
图5. 胶质瘤的级别与位置和侧别的关系。级别越高的肿瘤越倾向于分布颞叶和顶叶，级别越低的肿瘤越倾向于分布于额叶；高级别胶质瘤倾向于分布于右侧，低级别胶质瘤倾向于分布于左侧。
图6. 胶质瘤的细胞成分与位置和侧别的关系。单一少突成分的少突胶质细胞肿瘤几乎都分布在额叶，而且左侧占优势。单一星形细胞成分的胶质瘤位置分布与III级和IV胶质瘤的位置分布类似，没有偏侧化倾向。
4. 胶质瘤的这种空间分布有何临床意义?
不同病理类型的胶质瘤的空间分布不均匀性本身并不能作为诊断依据。但是如果胶质瘤位于不典型的部位，如本病例，在鉴别诊断时应考虑其他诊断，首先应该同转移瘤相鉴别。虽然小脑的体积只占整个颅腔的11%左右，血流量占全脑血流量的9%左右[3]，但是小脑的转移瘤占全部颅内转移瘤的19%（本院未发表数据），因此后颅胶质母细胞瘤首先要和转移瘤相鉴别。
此外，位于左侧颞叶的胶质母细胞瘤，虽然位于语言中枢附近，全切率较右侧对等部位低，但是由于其MGMT启动子甲基化的频率高于右侧，对替莫唑胺更敏感，所以其3年生存率反倒较高[4]。见图7。
图7. 胶质母细胞瘤位置与全切率、MGMT启动子甲基化和3年生存率的关系。左侧颞叶接近Wernicke区的部位和左侧基底节前方全切率较右侧对等部位低（左图）左侧颞叶MGMT启动子甲基化的频率较高，而右侧颞叶MGMT启动子甲基化频率较低（中图）左侧颞叶胶质母细胞瘤的3年生存率较高。（自文献：[4]）
5. 胶质瘤的这种空间分布有何研究意义?
胶质瘤的空间分布不均匀和胶质瘤位置的偏侧化是胶质瘤研究的一个很有趣的领域。不同的部位的胶质细胞瘤往往有不同的分子病理改变，如额叶的胶质母细胞瘤通常具有异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因突变，而且容易发生在较年轻的患者中，其预后相对较好[3]。即使是同一患者的复发胶质瘤，如果和原发胶质瘤位于相距较远的部位，也往往具有不同的分子病理改变，而且这种情况很少发生在IDH突变型的胶质母细胞瘤中[5]，见图8。
提示：相隔较远的复发肿瘤，其实可能在第一个肿瘤发生之前，就有全脑或者大部分脑区的分子病理改变，原发和复发肿瘤，都是在这个分子改变的基础上，受二次打击产生的肿瘤。这支持IDH野生型的胶质母细胞瘤其实可能是一种全脑疾病，而非局部病变。这会对于调整IDH野生型胶质母细胞瘤的药物和放疗的策略具有很明显的研究线索。
图8. 局部复发和远隔部位复发的胶质母细胞瘤的突变位点有不同的分布。蓝色：只发生在原发肿瘤的突变；红色：只发生在复发肿瘤的突变；灰色：既发生在原发肿瘤又发生在复发肿瘤的突变。局部复发的肿瘤共享大部分突变位点，而远隔部位复发的肿瘤只有少量突变位点是一样的。（自文献[5]）
1. Babu R1, Sharma R, Karikari IO, Owens TR, Friedman AH,Adamson C. Outcome and prognostic factors in adult cerebellar glioblastoma. JClinNeurosci. 2013 Aug;20(8):1117-1121
2. D. C. Weber. Cerebellar Glioblastoma multiforme.Section 1: Management of Rare Adult Tumors. Paris: Springer, 2010: 45-50.
3. Martin WR, Raichle ME. Cerebellar blood flow and metabolismin cerebral hemisphere infarction. Ann Neurol. 1983 Aug;14(2):168-176.
4. Ellingson B M, Lai A , Harris R J, et al. Probabilisticradiographic atlas of glioblastoma phenotypes.. Ajnr American Journal ofNeuroradiology, 2013, 34(3):533-540.
5. Kim J, Lee I H, Cho H J, et al. Spatiotemporal Evolution ofthe Primary Glioblastoma Genome. Cancer Cell, 2015, 28.
感谢浙医二院病理科李百周主任，张布衣博士的病理解读和浙江大学医学院病理教研室刘冲研究员对胶质瘤位置分布的研究意义的点评。
（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院神经外科孙崇然整理并统计既往病例，祝向东主任医师医疗组提供病例，石键副主任医师审校，张建民主任终审。)
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