最励志“世纪神药”，从毒死牛羊到走上“神坛”它整整花了70年

导读

毒草出身的二甲双胍，从发现到成为降糖的一线药物，命运是无比的坎坷呀！

本文转载自公众号SME科技故事

2017年，糖尿病人数量已增加至4.25亿，全球18岁以上成人的患病率为8.8%。而糖尿病人，最熟悉的口服药物便是神药二甲双胍，它在糖尿病治疗领域有着无可撼动的地位。

不过，神药并不是这么好当的。毒草出身的二甲双胍，命途最为坎坷。从发现到成为降糖的一线药物，它就整整蛰伏了70多年，如果拍成电视剧都要好几集。

二甲双胍的最初来源，其实是一种草药山羊豆（Galega officinalis）。它们是原产于欧洲的豆科植物，也被称为法国丁香。

早在中世纪，人们就发现这种植物有缓解尿频，减少尿糖的作用。而尿频和尿糖正是糖尿病的典型症状。所以说山羊豆很早就在民间偏方中被用于治疗糖尿病了，即便那时候人类还未真正认识糖尿病及其病理。

山羊豆，图源维基百科

此外，山羊豆在欧洲也被广泛地认为是一种动物催乳剂，而Galega正是希腊语中“牛奶刺激剂”的意思。而在1891年，山羊豆便被当做牧草引入了美国。不幸由此开始。

美国的牧民很快就发现，这种新引进的牧草，竟会造成牲畜的死亡。吃过山羊豆的牛羊，会出现肺水肿、胸腔积液、低血压、麻痹等各种症状，严重可致死。又因为这种植物来自欧洲，如临大敌的美国人很快便将山羊豆列入有害杂草的名单。

其实，山羊豆之所以能毒害牲畜，正是因为其富含胍类化合物。1918年，科学家在分析了这种牧草的化学成分后就发现，这些胍类物质有着降糖作用。其中，山羊豆碱（galegine，异戊烯胍）效果是最为惊人，有望用于治疗糖尿病的。但碍于其同样惊人毒性，这种药物是无法在临床中被使用，实验小鼠纷纷被毒死。这是二甲双胍的第一劫。

山羊豆碱

二甲双胍

不过，山羊豆碱的毒性大不要紧，科学家还有其他办法——那就是调整山羊豆碱的化学结构，或许能找到一种既保有药效，但副作用又没有那么大的化学物质。

纵观医学史，一步到位就被找到的“神药”并不多，很多药物都是循着一定思路，经过各种分子改造而得到的。就像镇痛药阿司匹林乙酰水杨酸的前身便是水杨酸，它有很强的副作用，对胃伤害极大。但经过改造后副作用不但减轻，镇痛效果反而还更好了。

就在有机化学家的一番分子改造下，一系列胍类衍生物诞生。我们的主角二甲双胍，就是在这一大背景下于1922年首次被合成出来的。当时，包括二甲双胍在内的一系列双胍类物质，在动物实验中也都取得了较好的效果。这其中，二甲双胍的毒副作用也是最低的，眼看着就要投入糖尿病的治疗了。

但不要忘了，在同一时期另一种用于治疗糖尿病的药物——胰岛素横空出世。这让二甲双胍陷入极其尴尬的局面。

天下苦糖尿病久矣。早在3500年前，古埃及就已经留下对糖尿病的简单描述。2000多年前古希腊医生也给出了“Diabetes”的正式名称，主要症状为尿多且甜。

但转瞬数千年，人类对这种奇怪的疾病还是知之甚少。二十世纪之前，人类一旦患上了糖尿病就等于被判处死刑，他们无药可医，只能等死。

而二十世纪初，唯一有效的治疗方法，则是艾伦医生发明的饥饿疗法了。但这种粗暴极端的饮食限制，也只是能延长患者短暂的寿命罢了。

例如对于1型糖尿病人，他们的胰岛细胞还有部分分泌胰岛素的能力，能通过少吃让血糖暂时变得正常。但这也是治标不治本的，长期的饥饿让人无法忍受，很多人会因“偷吃”而陷入危机。曾经有一位患糖尿病的小女孩，就因为太饿偷吃了鸟笼里的小鸟，引发代谢紊乱而一命呜呼。

接受饥饿治疗的糖尿病患儿Teddy Ryder

另外，靠饥饿疗法维持的生命，也是没有生活质量可言的。除了难坚持以外，长期饥饿还容易造成营养不良，引起器官的功能障碍。不少患者最后没有死于糖尿病，反倒是死于残忍的饥饿。

没有抗糖药物的年代，充满了绝望。而糖尿病的高发，也让所有人都盼着“神药”的诞生。

20世纪初，科学家就已发现胰脏与糖尿病的千丝万缕关系，胰岛素是呼之欲出。但因为胰蛋白酶的存在，胰岛素很难被提取成功。直到1922年，加拿大科学家班廷另辟蹊径地先把狗的胰脏导管用手术结扎，等消化腺萎缩后才顺利提取到了胰岛素。

班廷（右）与其助手贝斯特（左）

很快，万众期待的胰岛素就在1923年作为商品上市了，糖尿病患终于有药可医。而在同一年，诺贝尔生理学或医学奖也颁给胰岛素这一伟大的发现。那时，距离胰岛素发现才短短1年，而班廷也成了史上花最短时间就获得诺奖的科学家。

由此可见，人们对胰岛素是多么欣喜和狂热。一下子，关于糖尿病治疗的所有风头都被胰岛素抢走了。生不逢时的二甲双胍，又遇一劫。

接受胰岛素治疗的糖尿病患儿Teddy Ryder，与前面瘦骨嶙峋的模样形成鲜明对比

胰岛素是人体内唯一的一种降糖激素，它就像钥匙一样打开身体的细胞，使血液中的葡萄糖进入细胞，并在细胞中燃烧为身体供能。

注射胰岛素的效果，是立竿见影的，血糖能快速降低。对比之前的饥饿疗法，胰岛素简直是有“起死人肉白骨”的奇效。而在胰岛素被发现的十多年来，人们也一度认为糖尿病问题从此完美解决。二甲双胍等极具潜力的胍类化合物，直接被忽视。这样一晃就是20几年。

大量牛胰脏被用于提取胰岛素

时间是检验真理的唯一标准。其实随着时间的流逝，胰岛素的缺点也慢慢暴露。

第一，胰岛素无法口服只能通过注射器给药，频繁的皮下注射必然让患者增加皮肉之苦。而长期用胰岛素后，如果不能科学饮食很容易导致体重增加，还可能诱发低血糖。此外，不是所有类型的糖尿病都能靠胰岛素完美解决的。例如，2型糖尿病常伴随着胰岛素抵抗，会对胰岛素不敏感，用正常量的胰岛素很难达到理想效果。

正是这种种局限，糖尿病药物的开发才进入新的阶段。二甲双胍的降糖研究， 也终于被提上日程。而法国糖尿病专家让.斯特恩(Jean Sterne)，正是二甲双胍最大的贵人。

让.斯特恩(Jean Sterne)

在第二次世界大战期间，二甲双胍就被认为具有对抗疟疾、治流感的潜在作用。于是在1949年，一名菲律宾医生就尝试性地用Flumamine（双胍物质）治疗疟疾病人。

但患者在接受治疗时，却被发现血糖降低了。这是一个契机，让·斯特恩就是看了这份报告才想起了被遗忘数十年的胍类降糖药物。

1957年，让·斯特恩便发表了关于二甲双胍的研究论文，在这之前二甲双胍的降糖论文已经断更了近30年。因为疗效显著，二甲双胍很快通过了人体研究，并顺利应用于临床。

至此，人类与糖尿病抗争的历史才翻开了这陈旧而又崭新的一页。当时的二甲双胍被命名为格华止（Glucophage），意为“葡萄糖的吞噬者”。

不过，你也别认为二甲双胍就此平步青云，它还有最后一劫，那就是“猪队友”的拖累。

几乎在同一时期，二甲双胍的其他“胍类”兄弟也纷纷上市。二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍这三兄弟开始了抢夺市场的竞争。其实就降糖效果而言，二甲双胍是比不上苯乙双胍的，所以苯乙双胍也比二甲双胍卖得更好，出尽了风头。而问题，就出在苯乙双胍身上。

人们开始发现，苯乙双胍这“胍”有毒，虽然效果好但却会引起严重的乳酸性酸中毒。风光没多久，苯乙双胍就全面退出了市场，大众对双胍家族也大失所望。尽管二甲双胍不会引起这么严重的副作用，但因为同属双胍家族，二甲双胍也惨遭连坐，在大众的误解下苟延残喘着。

苯乙双胍（左），二甲双胍（右），丁双胍（下）

但真金不怕烘炉炼。当时循证医学的观念已深入人心，后面开展的许多大型的临床试验，都验证了二甲双胍的显著疗效和良好的药物安全性。

例如1976年，牛津大学教授罗伯特·特纳等人领衔，开始了史上最大型的糖尿病临床研究（UKPDS，英国糖尿病前瞻性研究）。耗时20年，直到1998年给出的正式报告，才将二甲双胍推到了一线。而在1994年，二甲双胍也正式获得FDA批准，进入美国这个全球最大医药市场。

至此，二甲双胍才真正渡劫成功。而这时，距离二甲双胍的合成与发现，已经过去了整整70多年。

二甲双胍的发展历程与时间线

2型糖尿病主要以胰岛素抵抗为主，属于非胰岛素依赖型。而二甲双胍抑制胰岛素抵抗效果显著，因此也成了2型糖尿病的金标准。另外，二甲双胍除了能降糖以外，还不会导致体重增加，价格也更便宜是平价药物的再加上不用注射给药，病患只需按时服药、保持健康饮食，就能大大的提高生活质量了。目前，在全球所有的医学指南和建议中，二甲双胍都是治疗2型糖尿病的一线药物。

但这还不是神药二甲双胍的终点。即便已经登上了控糖的神坛，二甲双胍仍在迸发着无穷的生命力，经常搞“副业”。例如在预防心血管疾病、抗癌、抗衰老等领域，二甲双胍也受到了越来越多的关注，大家都希望从它身上再续神话。

参考资料：

[1] International Diabetes Federation (2017). IDF Diabetes Atlas, 8th edn. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation.

[2] Galega officinalis.Wikipedia

[3] Lee A. Witters.The blooming of the French lilac[J].J Clin Invest.2001，108（8）：1105-1107

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[5] Elizabeth Sanchez-Rangel,Silvio E. Inzucchi.Metformin: clinical use in type 2 diabetes[J].Diabetologia.2017，60（9）：1586-1593

[6] 付 炎，王于方，吴一兵，张嫚丽，霍长虹，李力更，史清文. 天然药物化学史话：二甲双胍60年——山羊豆开启的经典降糖药物 [J]. 中草药, 2017, 48(22):4591-4600.

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