学习笔记 | 美国仿制药申报中RLD和RS的辨析

2017年8月17-20日，药品国际注册专业能力培养项目（第二期）“模块四：仿制药的国际注册（2）——研发与生产”（课堂 | 从国际注册申报的角度理解仿制药研发与生产技术要求）在北京顺利开课。该模块由4位行业专家带领大家围绕欧美法规和指南中对于药品研发生产的要求进行深入的学习与讨论。通过四天系统学习，同学们学习了药品研发、生产、生物等效性的技术要求，从国际注册申报资料完整性的角度掌握了相应的研发技术要求，提升了药品研发过程中对于问题的分析力和决策力。

作者简介

王旖旎

成都康弘药业集团股份有限公司国际事务部经理

药品国际注册专业能力培养项目第二期企业学员

江南小女子，现居于成都。2005年毕业于浙江工业大学，从事药品国际注册工作十余年，曾任浙江海翔药业股份有限公司注册部经理，现于成都康弘药业集团股份有限公司从事仿制药国际化工作。

8月下旬的北京，已颇有几分初秋的凉爽，有幸参加了为期4天的亦弘商学院药品国际注册系统课程之“模块四——仿制药国际注册的研发与生产”的学习。工作十余年，有机会以学生的身份回归课堂，不仅让我这个仿制药研发的初学者对药品开发的流程和技术要求有了深刻了解，也让我能暂时停下脚步，对工作进行思考与沉淀。在此与大家分享我对美国RLD和RS的理解和思考。不当之处，敬请指正！

参比制剂的确定可以说是仿制药开发的第一步，选错参比制剂，意味着整个药品开发过程可能要推翻重来，对申报者来说不可不谓是重大打击。2017年1月，美国FDA发布了“Referencing Approved Drug Products in ANDA submissions”的指南草案，在原RLD （Reference Listed Drug） 概念的基础上引入了RS（Reference Standard）)的概念，并帮助ANDA申请者区分两者的使用。

RLD（此处译为参比制剂）

RLD是指ANDA申报中所参照的FDA指定的已批准药品，一般包含该药品的各个规格。申请者必须证明其所申报的药物与之具有相同的活性成分、剂型、给药途径、规格、使用条件、说明书等。由于RLD的选择标准是基于FDA认为该药品是安全并有效这一结论，因此只有收录在橙皮书中根据505 (c)批准的药品才有资格作为参比制剂。

通常，FDA只选择以505 (b) (1)途径批准的有完整的安全性和有效性数据的原创新药作为RLD，不会选择与原创新药的活性成分、剂型、给药途径和规格一致的505 (b) (2)改良新药作为RLD。但是，为了提高药品可及性，FDA也会根据需要指定505 (b) (2)改良新药为新增RLD。

已撤市的原研药品也可以作为RLD，FDA接受以非安全性或有效性原因撤市的药品为RLD的ANDA申请。若原研药品因安全性或有效性原因撤市，将直接从橙皮书中删除，不能继续作为RLD。

RS（此处译为参照药品）

RS是指FDA选择的必须在仿制药体内生物等效性研究中使用的对照药品，以支持ANDA的获批。一般FDA会选择RLD作为RS，对一个已批准的多规格产品，一般只选择最高规格作为RS，某些情况下出于安全性考虑，会指定中间规格或低规格为RS。申请者可以选择其他规格RLD用于除了生物等效性试验之外的其他研究（如溶出试验）。

若RLD由于非安全性或有效性原因而撤市，FDA会从与已撤市RLD等效的仿制药中重新选择RS，如果该品种有多个仿制药生产厂家，一般选择市场销量最大的仿制药为RS，但同时也会考虑备选的仿制药规格是否涵盖了RLD的全部规格，尤其应该包括用于生物等效性试验的规格。

需要注意的是，FDA指定RS的唯一目的是作为仿制药生物等效性试验中的参照药品，而仿制药其他所有方面的等效必须是和RLD对比，包括药学和说明书信息（除允许有差异的部分）。

RLD的选择

若FDA未指定RLD，ANDA申请者应向FDA递交书面咨询（Controlled Correspondence）要求指定RLD。如果FDA已指定了RLD，但申请者希望仿制橙皮书中收载的与该RLD药学等效的其他已批准药品，申请者应向FDA递交公民请愿（Citizen Petition），要求FDA将该药品指定为新增RLD。如果RLD被列入“已撤市药品目录”但未说明撤市原因，申请者在递交ANDA的同时，必须同时递交Citizen Petition，请求FDA明确是否因安全性或有效性原因而撤市。

RS的选择

若FDA未指定RS，或FDA指定的RS已撤市但还未指定新的RS时，ANDA申请者可向FDA递交Controlled Correspondence，要求指定或新增RS。有时，尽管RS还处于上市状态，但市场上可购买的数量有限，或无法购买到时，ANDA申请者可以向FDA递交Citizen Petition要求指定新的RS。若ANDA申请者认为其他产品比FDA指定的RS更合理，也可以向FDA提出Citizen Petition。

综上所述，RLD必定是新药，但新药却并不一定都是RLD，而RS可以是新药也可以是仿制药。RLD可以是上市状态，也可以是已撤市的；但RS必须是上市状态的。因此，RS强调的是可及性，让仿制药厂家在进行BE试验时有药品可对照，而RLD更强调的是出身，因为曾经做过系统的安全性和有效性研究，是仿制药仿制的对象，仿制药需与其保持5个一致（即活性成分、剂型、给药途径、规格和适应症的一致）和2个等效（即药学等效和生物等效）。

然而，需要指出的是，该指南中对于仿制除RS规格以外的其他规格，或其他规格不满足BE豁免要求的情况，未明确RS该如何选择。另外，在RLD已退市不可得的情况下，仿制药的体外溶出曲线和外观、尺寸、片重、硬度、杂质情况等物理化学表征信息，是否允许与RS进行对比也未有定论，这也是仿制药厂家比较关注的问题。因此，在RLD或RS的选择上有疑问的，申请者应事先向FDA咨询以避免出现错误选择而影响申报进度的情况。

王旖旎同学就职于成都康弘药业集团股份有限公司。该公司成立于1996年，是一家致力于中成药、化学药及生物制品的研发、生产、销售及售后服务的创新型医药企业。公司始终坚持“以临床需求为导向，在核心治疗领域，深入研究、专业创新、专业服务”的经营理念。坚持专业与创新相结合的发展战略，以技术创新为主线推动研发、生产和销售三大板块。通过对临床需求的深入调研，确定了中枢神经系统、消化系统、眼科及其他等重点临床领域。并根据各类型药物在满足临床需求上的特点，在上述领域完成了具有“康弘特色”的生物制品、化学药、中成药产品布局，已申请和授权专利达到200余项。

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