740亿美元收购Celgene，入场仅一年的BMS的CAR-T商业化布局直追诺华和吉利德丨医麦猛爆料

2020年12月9日/医麦客新闻 eMedClub News/--由于新冠疫情影响，在生物制药圈里，多款药物的审批都受到了影响，其中备受关注应该是百时美施贵宝(BMS)的CD19 CAR-T细胞候选产品lisocabtagene maraleucel（liso-cel，JCAR017）。liso-cel是一款自体CD19 CAR-T疗法，由CD4+ 和CD8+ CAR-T细胞按照1:1比例回输。

2019年年底，BMS向美国FDA提交了liso-cel的BLA，用于治疗既往至少2种方案系统治疗失败的复发/难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者。在2020年5月，liso-cel的BLA审查时间被美国FDA延长了3个月，PDUFA日期推迟至2020年11月16日。随后，美国FDA发布通知称，由于受到疫情影响，不能在PDUFA日期前完成对生产设施的审查，因此决定还将继续推迟。

liso-cel的审批两次拖延，使得BMS以740亿美元收购新基时发行的期待价值权（又称或有价值权利，CVR）受到影响。按照协议，一旦CVR里程碑达成，CVR将使新基股东一次性获得每股9美元的预定收益，但如果在设定时间内没有达到里程碑，那么CVR的价值就会归零。

当时CVR设定的里程碑是，在限定期限内美国FDA批准新基三种疗法，分别是Ozanimod(已获批, 截至2020年底)、liso-cel(截至2020年12月31日)和bb2121(截至2021年3月31日)。liso-cel距离2020年12月31日的截止日期仅剩下20天左右了，这令新基的股东非常忧心，能够在最终日期之前获得批准吗？

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在上周，美国FDA公布了对位于华盛顿制造工厂（如果获得批准，该工厂将用来商业化生产liso-cel）的检查文件。尽管美国FDA对该工厂提出了一些担忧，但是业内分析人士认为这些担忧都是次要的，这表明了美国FDA正在审查liso-cel的制造工厂，有可能在未来几周内，在最后的期限到来之前，完成对克萨斯州的工厂的审查。克萨斯州的工厂此前由于疫情原因，美国FDA的工作人员未能进行检查。

这让部分投资人感到一定的希望， 美国FDA有可能在截止日期前批准liso-cel，但是在仅有20天的时间内，美国FDA能否就liso-cel做出决定还是有待观察。

BMS不仅在liso-cel上遭遇挫折，在另外一款和蓝鸟合作的BMCA CAR-T细胞候选产品bb2121（idecabtagene vicleucel，ide-cel）上，也发生了一些令人担忧的事件。

美国时间3月31日，BMS和蓝鸟联合宣布，已向FDA递交bb2121的生物制品许可申请（BLA），用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）成人患者，之前至少接受过三种治疗，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体。

5月，FDA出于对CMC（生产工艺、杂质研究、质量研究及稳定性研究）部分的担忧，拒绝了BMS/蓝鸟的bb2121上市申请。7月底，BMS和蓝鸟向美国FDA7月份补充提交CMC资料后，于9月份获得BLA许可。

尽管几经波折，但是前途光明。如果接下来一切顺利，不再出现推迟/拒绝等情况的话，那么在未来的一到两年内，BMS将手握热门靶点CD19和BCMA的CAR-T商业化产品。在商业化CAR-T产品的数量上，将实现对吉利德和诺华的追平或者超越。

小编也稍微关注了一下BMS的CAR-T全球布局，以及未来潜在的CAR-T全球商业化队列。

BMS的CAR-T全球布局

自从CAR-T细胞疗法自2017年成功获得美国FDA批准以来，就开始了CAR-T细胞研究的热潮，吸引了众多的制药巨头和投资者入场布局。其中，BMS作为制药巨头，在市场上观望了一段时间后，不出手则已，一出手惊人。

2019年年初，BMS宣布拟以740亿美元收购新基（Celgene），随后遭到BMS股东的不支持等一系列阻碍和清除障碍之后，终于在2019年的第四季度，BMS完成与新基的巨额并购，拿到CAR-T细胞治疗的入场券。

新基则是在2018年以90亿美元的价格收购CAR-T先驱公司Juno Therapeutics，加入到了CAR-T阵营的第一梯队。2013年，新基与蓝鸟开始合作共同开发CAR-T疗法治疗癌症，合作协议在2015年修订，当时重申重点开发靶向BCMA的候选疗法bb2121，ide-cel(bb2121)最初由蓝鸟生物开发。随着新基被BMS收购，成为BMS的全资子公司，合作也由BMS和蓝鸟继续进行。

前文已经提到了，BMS在美国的布局，两款领先CAR-T细胞治疗产品已经提交了BLA，正在等待审核，以及新基CVR持有人的焦虑。事实上，BMS也在欧洲和日本等国家/地区进行CAR-T细胞的布局。

在欧洲，BMS/蓝鸟已经提交了BCMA CAR-T疗法bb2121的上市许可申请（MAA），该MAA于今年5月获得欧洲药品管理局（EMA）受理，并确认了MAA的完整性，已开始集中审查程序。

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在日本，6月22日，BMS日本子公司Bristol-Myers Squibb K.K.宣布，已经在日本提交了lisocabtagene maraleucel（liso-cel，JCAR017）的上市申请。此次申请在再生医学产品类别下提交，用于治疗既往至少2种方案系统治疗失败的复发/难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者。在日本递交的上市申请，也是BMS继2019年年底向FDA提交liso-cel的上市申请后，在第二个国家/地区提交上市申请。

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全球商业化CAR-T产品队列

2017年8月30日，FDA批准诺华的CAR-T疗法Kymriah（Tisagenlecleucel，tisa-cel）上市，用于治疗难治或至少接受二线方案治疗后复发的B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。自此，全球首款获得批准的CAR-T细胞产品诞生了。2018年，美国FDA再次批准了Kymriah的第二适应症，复发或难治性大B细胞淋巴瘤。

2017年10月，吉利德/Kite的CAR-T产品Yescarta（Axicabtagene Ciloleucel，Axi-Cel）获得美国FDA批准，用于复发性或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者的治疗。

2020年7月，吉利德/Kite的CAR-T产品Tecartus（brexucabtagene autoleucel，原名KTE-X19）获得美国FDA批准，用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。新闻稿指出，这是首款获批治疗MCL的CAR-T疗法。这也让Kite公司成为首个拥有多款获批CAR-T疗法的公司。

以上是已经获得批准的三款CAR-T细胞，均为CD19 CAR-T细胞产品。除了刚获批的Tecartus，其他两款产品已经在欧洲、日本和加拿大等多个国家获批/申请上市。

此外，在美国FDA审批队列中靠前的就是BMS的两款CAR-T细胞。还有传奇生物和杨森（Janssen）合作开发的BCMA CAR-T疗法JNJ-4528（又名LCAR-B38M），根据双方公司今年早些时候公布的消息，将在2020年内向美国FDA递交监管申请。但是这期间经历了传奇生物从金斯瑞拆分然后登陆纳斯达克的大动作，2020年余额业已告急，目前还不清楚传奇生物和杨森的下一步计划。

不过，从这几款CAR-T产品可以看出，CD19之后，下一个商业化的CAR-T细胞靶点很可能是BCMA。BCMA靶向CAR-T细胞疗法领域中，传奇生物/杨森（Janssen）和BMS/蓝鸟处于领先，当然国内还有包括南京驯鹿、科济生物、恒润达生等公司也顺利进入临床试验阶段，另外亘喜生物、西比曼生物、艺妙神州、博生吉等公司也早有类似管线布局（不完全统计）。

值得一提的是，国内科济生物的BMCA CAR-T刚刚被纳入突破性疗法，和传奇生物的LCAR-B38M一并成为获得突破性疗法称号的BMCA CAR-T疗法。此外，药明巨诺及其关联公司上海明聚生物科技有限公司的CD19 CAR-T产品JWCAR029也被纳入突破性疗法。

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