迎战实体瘤！下一代CAR-T疗法初步临床结果积极丨医麦猛爆料

2021年12月10日/医麦客新闻 eMedClub News/--2021年12月9日，T细胞免疫疗法公司Atara Biotherapeutics在2021年欧洲医学肿瘤学会免疫肿瘤学（ESMO I-O）大会上，公布了ATA2271新的临床前和初步临床结果。

ATA2271是一种靶向间皮素（MSLN）的下一代自体CAR-T细胞疗法，旨在治疗某些侵袭性实体瘤，包括恶性胸膜间皮瘤（MPM）。即使成功完成了化疗、手术切除和放疗的联合治疗，这些患者的中位生存期也仅为9-17个月。ATA2271以PD-1显性阴性受体（PD-1 DNR）构建体的形式结合了Atara的新型装甲，以克服检查点抑制和CAR上的1XX共刺激域，以增强CAR-T细胞的扩增和功能持久性。

▲ ATA2271的设计（图片来源：Atara官网）

体外功能研究表明，在重复抗原刺激后，ATA2271具有强大的抗肿瘤活性，与单独修饰CD3z（1XX）的CAR-T细胞相比，在配备PD-1 DNR的细胞中观察到扩增增强。这些数据支持了ATA2271的设计，ATA2271表达PD-1受体的显性阴性版本，以在与实体瘤微环境相关的抑制性检查点配体的存在下维持功能。

此外，该结果进一步支持了下一代CAR设计（1XX）与PD1 DNR装甲技术在细胞因子产生的差异浓缩，包括细胞因子信号传导，效应免疫反应，白细胞活化和分化。此外，在小鼠（n=8）胸膜内注射ATA2271 CAR-T细胞可根除间皮瘤并延长生存期。

在正在进行的1期剂量发现研究中（NCT04577326），在最低剂量水平下发现ATA2271的胸腔内给药耐受性良好，迄今为止未观察到>2级CAR-T细胞相关不良事件（AEs），也没有观察到>3级AEs。所有四名患者之前都接受过至少四种治疗方案。重要的是，ATA2271 CAR-T细胞在患者外周血中持续存在超过四周，并且与效应细胞因子上调有关。

Atara的高级副总裁兼首席科学官Cokey Nguyen表示：“CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗方面取得了令人难以置信的进展，但需要新技术和靶向方法来将这些进展应用于侵袭性实体瘤。这些早期数据评估了ATA2271在晚期间皮瘤中的首次人体（FIH）1期研究。早期发现代表了首个不需要其他药物，如检查点抑制剂的CAR-T细胞在实体瘤微环境中持续超过四周的报道。”

值得一提的是，2020年10月，Atara与拜耳达成了一项全球独家许可协议，双方就靶向间皮素的CAR-T细胞疗法达成研究、开发和生产合作。该协议包括开发Atara的候选药物ATA2271和ATA3271。

ATA2271和ATA3271是由Atara公司与纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）合作开发的、靶向间皮素的CAR-T细胞疗法，两者都是结合PD-1 DNR的检查点抑制以及新型1XX CAR信号域技术的CAR-T细胞（M28z1XX PD1DNR CAR-T细胞），以治疗间皮素相关实体瘤。不同的是，ATA3271是同种异体细胞疗法，ATA2271是自体细胞疗法。

间皮素：癌症治疗的重要靶点

间皮素是一种存在于正常间皮细胞上的分化抗原，在正常组织中很少表达，但在侵袭性实体瘤细胞表面均有高表达，包括间皮瘤、三阴性乳腺癌、食道癌、胰腺癌和非小细胞肺癌。因此间皮素是癌症治疗的重要靶点。

▲ MSLN高表达于多种肿瘤组织（图片来源：PNAS）

➤ 2021年11月，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）审批通过由国健呈诺研发的针对“晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素CAR-NK注射液”的临床试验申请。这是国内首例“现货型”异体来源的CAR-NK产品，标志着免疫细胞药物治疗实体瘤研究迈入新的里程碑。

推荐阅读：国健呈诺获得国内首个“现货型”CAR-NK细胞药物IND批准

➤ 2021年10月，TCR² Therapeutics宣布与百时美施贵宝（BMS）达成一项临床试验合作协议，将进行一项T细胞受体（TCR）细胞疗法gavo-cel联合PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）和CTLA-4抑制剂Yervoy（ipilimumab）的2期临床试验，旨在评估治疗表达间皮素的不可切除、转移性或复发性癌症患者的疗效，包括非小细胞肺癌、卵巢癌、恶性胸膜/腹膜间皮瘤和胆管癌。

推荐阅读：TCR联合百时美免疫组合疗法，即将展开2期临床试验丨医麦猛爆料

➤ 2020年8月，全球性生命科学公司MaxCyte宣布，其子公司CARMA Cell Therapies即将扩展其主要候选产品MCY-M11的试验，扩展将涉及新的患者队列以及启动两个新的临床站点。MCY-M11是一款基于mRNA非病毒技术开发的、靶向间皮素的CAR-PBMC细胞疗法，目前正在进行 1 期临床试验，通过腹腔内注射（ip）治疗复发性/难治性卵巢癌和腹膜间皮瘤患者。

推荐阅读：基于积极的早期临床数据，非病毒载体转染的CAR细胞疗法扩展临床研究丨医麦猛爆料

➤ 此外，Carisma正在开发的CT-1119是一种靶向间皮素的自体CAR-巨噬细胞疗法，目前处于临床前开发阶段。

小结

越来越多的针对实体瘤抗原的CAR-T细胞疗法临床试验相继开展，包括通过靶向间皮素（MSLN）治疗胰腺癌；通过靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）治疗恶性胸膜间皮瘤；通过靶向神经节苷脂GD2治疗神经母细胞瘤；通过靶向癌胚抗原（CEA）治疗结直肠腺癌；通过靶向表皮生长因子受体（EGFR）治疗非小细胞肺癌；通过靶向δ样蛋白3（DLL3）治疗小细胞肺癌；通过靶向整合素相关蛋白（CD47）治疗卵巢癌和结肠直肠癌等。

科研工作者们对于CAR-T在实体瘤方面的尝试从未停止，期待越来越多的靶点和技术被开发出来，展示CAR-T治疗实体瘤的真实能力。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/atara-biotherapeutics-announces-preliminary-results-for-ata2271-a-next-generation-autologous-mesothelin-targeted-car-t-cell-therapy-for-solid-tumors-at-esmo-immuno-oncology-congress-2021/

2.https://www.atarabio.com/

近期文章推荐