芝大陈建军、何川组Cancer Cell报道肥胖基因FTO过表达导致白血病丨BioArt聚焦
BioArt按：12月22日，Cancer Cell在线发表了一项来自芝加哥大学陈建军与何川二位老师关于肥胖基因FTO的重要新发现，这项研究指出作为mRNAs N6-Methyladenosine（m6A）的去甲基化酶FTO在急性髓细胞样白血病（Acute myeloid leukemia，AML）的发生过程中起着癌基因的作用。这项研究清楚了揭示了FTO介导的mRNA上的m6A修饰参与了肿瘤的发生，意义重大，这也给目前国内外从事RNA甲基化修饰相关工作的研究人员提供了新的研究方向。鉴于FTO在白血病发生和抗药中的重要作用，那么未来有可能通过筛选合适FTO抑制剂用于临床治疗。
文章解读：
2007年，有三篇分别发表在Science、Nature Genetics和Plos Genetics上的文章同时表明了FTO基因变异与肥胖的产生具有直接的关联性（见下图）。
（2009，Nature）
2007年稍晚些时间，另一篇Science报道了体外实验中FTO能够催化2-氧戊二酸依赖的单链DNA甲基化（见下图），该文在讨论部分还暗示了FTO可能参会RNA的去甲基化。
2008年，何川老师在《FEBS Letter》（2015 IF:3.519）杂志上率先报道了FTO也能氧化单链的RNA上的甲基化修饰，并提出相较于DNA，甲基化的RNAs更倾向于是FTO的底物（下图）。值得注意的是，不管今日RNA去甲基化有多么火热，这篇文章就是这个领域的开山之作，尽管发在了并不起眼的《FEBS Letter》杂志上，但是不要忘了今年获诺奖和突破奖的大隅良典教授有关自噬基因最初筛选的工作也是发表在这个杂志上。
上述工作可能因为主要是在体外的一些实验而没有发在高影响力的杂志上，当然当时也没有引起大家的注意。直到3年后的2011年，何川组在Nature Chemical Biology杂志上发表了一篇简短的通讯文章报道了FTO是体内mRNA上N6-Methyladenosine（m6A）的去甲基化酶，这篇文章可以说是一个里程碑式的工作，标志着何川老师提出的“RNA表观遗传学”大门的正式开启。这篇文章的第一作者贾桂芳博士目前在北京大学合成与功能生物分子中心担任副研究员。还有一点非常值得注意的是，这篇NCB文章后来在2012年发表一则重要的“勘误声明”，内容是“In the version of this article initially published, one of the institute affiliations of co–first author Xu Zhao and coauthors Ying Yang and Yun-Gui Yang （杨运桂）was not included ”。
此后何川老师课题组和杨运桂老师课题组陆陆续续围绕RNA的去甲基化修饰做了大量的工作，笔者这里不再赘述，相关信息请参看BioArt此前报道的文章《【学术快讯】芝加哥大学何川教授在《Cell》发表tRNA去甲基化重要成果》。
上面讲了这么多，似乎还没绕到正题上来。
注意，这篇Cancer Cell的文章大量的工作都是在做白血病，文章Lead Contact是陈建军博士。陈老师1994年本科毕业于四川大学生物工程系，1999年在中科院上海生化所获得博士学位，之后赴美到有着“现代癌症遗传学奠基人”之称的Janet Rowley院士实验室做博后。了解白血病的同行应该知道，Janet Rowley早在1973年在用染色体分带技术检查慢性粒细胞白血病时，发现了两个染色体的部分发生了相互交换，这是在人类癌症细胞上第一次发现的染色体易位，所以说陈建军老师做白血病研究是师出名门。如果说要把FTO与白血病关联起来，同在芝加哥大学的何川老师和陈建军老师应该是最佳组合。
在这篇文章中，研究人员通过芯片数据分析了100例人人类急性髓系白血病，发现相比于正常的样本和没有MLL重排的AML样本，FTO基因在MLL重排的AML中高表达，FTO过表达还能促进细胞增殖/转化并且抑制细胞凋亡，显著地增加白血病的发生概率。
通过比较FTO过表达和正常细胞的基因表达变化发现，ASB2和RARA在AML发生过程中是重要的FTO作用的靶基因，这一调节作用依赖于FTO的酶活。
此外，还有非常重要的一点是该项研究还发现，反式维甲酸(ATRA)在应用于治疗急性早幼粒白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)过程中，FTO基因表达显著下调，当在白血病细胞中过表达FTO时，此时细胞会对ATAR产生一定的耐药性。
总的来说，这样研究清楚的表明了FTO介导的ASB2和RARA基因的调控在白血病发生和药物应答上有着重要作用，而且这个作用依赖于FTO的酶活性，也就是说FTO介导的mRNA去甲基化修饰参与了白血病的发生。鉴于此，未来可以针对FTO筛选系列药物用于白血病的临床治疗，当然以后还需要大量的研究去实现，这项研究仅仅只是一个开端。
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