大邦丨关于《人类遗传资源管理条例实施细则》模糊条款的理解

前言

科技部为贯彻落实《生物安全法》、《人类遗传资源管理条例》（以下简称《管理条例》）等法律法规，科学、严谨、高效地开展人类遗传资源管理而制定的《人类遗传资源管理条例实施细则》（以下简称《实施细则》）已于2023年7月1日起施行。

该《实施细则》体现了深化“放管服”改革，强化关键环节管控，在坚决维护国家生物安全的前提下，该管的坚决管住、该放的切实放开的总体思路，优化了行政许可和备案范围，强化了制度可操作性，相关人士普遍认为是医药行业的一项重大利好。

人类遗传资源是开展生命科学研究的重要物质和信息基础，是揭示人类生理机制与疾病的发生、发展和分布规律的基础资料，是一种关涉国家安全的战略性资源。从科学发现、技术研发或商业活动任一角度观察，目前生命科学都属于进展最活跃的创新领域，同时它也与人类个体的人身权（包括生命健康权、人身自由权、人格尊严权等）和人类社会的公众健康、国家安全和公共利益等重大主题关系密切，最近三十年来持续的引起各国政府的重视和公众的忧虑。

面对快速进步的基因科技，大多数国家针对人类遗传资源管理的相关立法都保留适度的司法解释弹性空间。虽然相对于《管理条例》，《实施细则》在可操作性方面有显著优化，但是笔者认为其目前仍然存在部分模糊条款，给监管对象的合规工作造成困惑。

目前在互联网上已有不少医药、法律行业人士针对《实施细则》，从政府的监管能力、力度和具体措施等角度进行了解读，笔者对此不再置喙，相信医药行业机构一定会充分理解和利用《实施细则》促进我国医药创新事业发展的新规则。

本文旨在讨论对医药机构合规实务而言，仍存在模糊之处的两个重要条款，一是第十二条为认定外方实际控制所使用的“重大影响”一词的含义；二是第三十七条规定的人类遗传资源信息安全审查的范围。本文不代表正式的法律意见，但愿本文能为读者在实际工作中带来有益的启发。

一、我国人类遗传资源管理的时代背景

在展开法条讨论之前，让我们先简要回顾我国人类遗传资源管理的立法背景和简单介绍当前科技行政执法新动态。

1997年，我国现代遗传学奠基人之一谈家桢院士（学部委员）上书中央，建议保护我国遗传资源。从1998年出台《人类遗传资源管理暂行办法》之后20余年，立法机关与国务院不断制定和完善遗传资源保护的法律法规，特别是进入中国特色社会主义新时代以来，包括人类遗传资源保护主题在内的生物安全被纳入总体国家安全观。新冠疫情更是凸显了遗传资源保护和生物安全立法的紧迫性。

2021年4月15日正式实施的《生物安全法》第三条规定，生物安全是国家安全的重要组成部分，维护生物安全应当贯彻总体国家安全观；该法第六章对保障人类遗传资源和生物资源安全进行了专门规制。我们在理解和遵守《实施细则》具体条款时，不仅应当深入体会《生物安全法》和《管理条例》这两个上位法律、法规的立法意图，更应当注意在世界百年未有之大变局的时代背景下，以总体国家安全观为指引，自觉维护国家生物安全，这既是宪法对每一个中国公民要求的义务，也是医药机构合规工作的实际需要。

《国家安全法》第四十九条要求“国家建立中央与地方之间、部门之间、军地之间以及地区之间关于国家安全的协同联动机制”。党的二十大报告指出要“完善国家安全力量布局，构建全域联动、立体高效的国家安全防护体系”。围绕总体国家安全观涉及的诸多领域，我国已加强相关部门之间的协同配合，形成一体推进共同维护国家安全的协同联动工作格局。

由此看来，我们不应低估进入中国特色社会主义新时代以来国务院各部门在总体国家安全观指引下部（委）际协同配合执法机制的决心和能力。事实上，科技部在制定《实施细则》的过程中就广泛征求了包括国务院有关部门在内的机构和专家意见^[1]。

目前在行政执法机制方面，《国务院办公厅关于深入推进跨部门综合监管的指导意见》（国办发〔2023〕1号）在“总体要求”中提出“……对涉及多个部门、管理难度大、风险隐患突出的监管事项，建立健全跨部门综合监管制度，强化条块结合、区域联动，完善协同监管机制，提升监管的精准性和有效性……”。

在执法数据资源方面，2023年3月全国人大审议通过了国务院关于提请审议国务院机构改革方案的议案，组建国家数据局（该局是国家发展和改革委员会管理的机构），负责协调推进数据基础制度建设，统筹数据资源整合共享和开发利用。由此可见，科技部行使人类遗传资源管理的行政职能所需行政和数据资源并不限于本部门，医药机构在办理行政许可与备案时切不可心存侥幸。

二、《实施细则》第十二条中界定外方实际控制所使用的“重大影响”一词的含义

《实施细则》第十二条界定“境外组织、个人设立或者实际控制的机构”时列举了四种情形，分别是：

（一）境外组织、个人持有或者间接持有机构百分之五十以上的股份、股权、表决权、财产份额或者其他类似权益；

（二）境外组织、个人持有或者间接持有机构的股份、股权、表决权、财产份额或者其他类似权益不足百分之五十，但其所享有的表决权或者其他权益足以对机构的决策、管理等行为进行支配或者施加重大影响；

（三）境外组织、个人通过投资关系、协议或者其他安排，足以对机构的决策、管理等行为进行支配或者施加重大影响；

以及兜底条款（四）法律、行政法规、规章规定的其他情形。

很容易理解，情形（一）规制的是一般公司治理意义上通过股权、财务结构获得的实际控制；情形（二）不仅涉及股权、财务结构而且叠加决策、管理因素导致的“重大影响”；情形（三）则更进一步，在不考虑股权、财务因素的条件下依然可能认定外资在境内机构中拥有因“重大影响”形成的实际控制权，影响因素还包括除决策、管理因素之外的“其他安排”。

显而易见，科技部在关系国家安全的问题上，采用了远比公司治理意义上宽松的标准来界定实际控制，也就是说，非外资控股的境内企业也可能会被认定为“外方单位”。针对《实施细则》第十二条，目前相关人士多数认为除外资通过VIE协议控制的境内企业会被明确认定为外方单位之外，“重大影响”的含义仍未清晰。

笔者认为在总体国家安全观指引下，科技部对产生实际控制的“重大影响”的认定可能会参考国务院其他部委制定的与国家安全有关的规定，例如，国家发展和改革委员会于2020年11月公布的《外商投资安全审查办法》第四条规定“前款第二项所称取得所投资企业的实际控制权，包括下列情形：（一）外国投资者持有企业 50%以上股权；（二）外国投资者持有企业股权不足 50%，但其所享有的表决权能够对董事会、股东会或者股东大会的决议产生重大影响；（三）其他导致外国投资者能够对企业的经营决策、人事、财务、技术等产生重大影响的情形”。

与《实施细则》相比较，发改委与科技部对“实际控制”的观点基本一致，都是通过考察股权结构、产生重大影响的决策与管理、产生重大影响的其他安排三个因素来认定。虽然《外商投资安全审查办法》对“重大影响”情形的列举比《实施细则》略详细，但是也没有指出具体情形。不过上述《办法》还是提示了我们，可以通过其他与外商投资安全相关的法规，从“决策、管理”和“其他安排”两个方面解读“重大影响”一词的含义。

为统筹积极促进外商投资和有效维护国家安全，我国制定了《外商投资法》和《外商投资法实施条例》，为与前两者配套，由商务部、市场监管总局发布的《外商投资信息报告办法》于2020年1月1日生效。该办法要求外商投资企业无论是初始报告还是年度报告都必须如实提交投资者及其实际控制人信息。根据上述法律框架，所有领域的外商投资企业在境内再投资企业中的外资成分，无论设立多少层企业都将被"穿透"。

为做好《外商投资信息报告办法》实施工作，商务部发布了2019年第62号公告。该公告附列的外商投资信息报告样表具体列举了与《实施细则》第十二条类似的三大类的控制方式，其中第二类方式是，“直接或者间接持有企业的股份、股权、财产份额、表决权或者其他类似权益虽不足百分之五十，但具有以下情形之一的：(1) 有权直接或者间接任命企业董事会或者类似决策机构半数以上成员；(2) 有能力确保其提名人员取得企业董事会或者类似决策机构半数以上席位；或(3) 所享有的表决权足以对股东会、股东大会或者董事会等决策机构的决议产生重大影响”。上述情形（1）和（2）是因决策、管理因素产生“重大影响”的具体情形，（3）属于兜底条款。

另外，财政部会计准则委员会发布的《企业会计准则第2号——长期股权投资》应用指南指出，“企业通常可以通过以下一种或几种情形来判断是否对被投资单位具有重大影响：（一）在被投资单位的董事会或类似权力机构中派有代表；（二）参与被投资单位财务和经营政策制定过程；（三）与被投资单位之间发生重要交易；（四）向被投资单位派出管理人员；（五）向被投资单位提供关键技术资料。存在上述一种或多种情形并不意味着投资方一定对被投资单位具有重大影响。企业需要综合考虑所有事实和情况来做出恰当的判断”。

上述应用指南列举的情形（一）、（二）、（四）也属于投资者因决策、管理因素对被投资企业形成“重大影响”。虽然会计准则委员会认为重大影响，是指对一个企业的财务和经营政策有参与决策的权力，但并不能够控制或者与其他方一起共同控制这些政策的制定^[2]，但依照前述科技部对实际控制界定标准的宽松态度，笔者认为存在上述应用指南列举的情形（一）、（二）、（四）也可能被认定为实际控制，除非有明确的证据表明该种情况下不能参与被投资单位的生产经营决策，不形成重大影响。

值得注意的是，笔者认为，根据前述《外商投资安全审查办法》，一旦外商投资安全审查工作机制办公室出于“关键技术以及其他重要领域”的理由主动要求当事人接受安全审查，该企业基本上会被科技部认定为“外方单位”，即使是当事人自觉申报并通过了安全审查，也不能排除工作机制办公室对其外资实际控制的认定（外资控制但不涉及重要领域）。

不可否认的是，境内医药机构获取合作方的决策机制、管理人员等企业信息有很大难度。笔者建议境内机构在与合作方达成合作协议前应当就中国相关监管规定与合作方详细沟通，尽量避免计划外的资金与时间投入，毕竟当前总体国家安全观法律框架下的部际联动机制让科技部获取外资企业信息并不难。

境内机构亦可委托律师事务所对合作方进行实际控制人尽职调查。顺便提示，对于因股权结构被认定的“外方单位”，境内机构可以直接通过人类遗传资源管理信息系统^[3]进行合作方查询（仅针对已经开通网上申报系统的企业）。

外商投资信息报告样表列举的第三类控制方式为“通过合同、信托或者其他方式能够决定企业的经营、财务、人事或者技术等事项的”，《企业会计准则第2号——长期股权投资》应用指南对“重大影响”的考察因素包括“（三）与被投资单位之间发生重要交易”和“（五）向被投资单位提供关键技术资料”，《外商投资安全审查办法》亦规定外国投资者对企业的“技术”产生重大影响属于实际控制。笔者认为《实施细则》第十二条中规定的“足以对机构的决策、管理等行为进行支配或者施加重大影响”的“其他安排”可以被理解为包括（但不限于）技术与市场两个因素。

对于密切关联人类遗传资源的医药行业而言，常见的外资对境内被投资企业产生“重大影响”的技术因素包括但不限于下列常见情形：专利和技术秘密的使用许可（例如新药专利的License-in）、关键技术合作（例如，核酸药物递送技术、稀有生物标志物的捕获、人工智能驱动的药物筛选平台等）、关键原料供应（例如灭活疫苗的化学灭活剂）、国际供应链管理等等；产生“重大影响”的市场因素包括但不限于，外资企业利用其销售网络优势取得的被投资企业主要产品的国内市场独家销售代理权、配套产品研发与销售合作（例如，肿瘤靶向药物及其伴随诊断产品）、包括主要产品境外上市审批申报代理权在内的境外市场商业化许可等等。

医药行业具有高度监管和高度专业两大特点，几乎所有产品的上市审批、使用规范和上市后监管都必须公开透明，如此才能获得政府的行政批准和医学行业共识，最终达成销售，不像企业的决策和管理机制那样隐秘。境内医药机构在与有外资成分的合作方协商合作时应当充分调研对方的技术与市场信息，主动判断对方在技术与市场方面是否存在外资具有“重大影响”的可能。

三、《实施细则》第三十七条中人类遗传资源信息安全审查的范围

《实施细则》第三十七条规定的应当进行人类遗传资源信息安全审查的情形有“（一）重要遗传家系的人类遗传资源信息；（二）特定地区的人类遗传资源信息；（三）人数大于500例的外显子组测序、基因组测序信息资源；（四）可能影响我国公众健康、国家安全和社会公共利益的其他情形”。

第三十七条中的“重要家系”和“特定地区”属于对遗传资源信息来源的规定，一般认为“重要家系”和“特定地区”的含义已由《实施细则》第二十七条明确；第三种情形是对遗传资源信息数量和种类的规定，第四种情形属于兜底条款。然而，情形（三）规定的“人数大于500例的外显子组测序、基因组测序信息资源”与《实施细则》其他条款对人类遗传资源信息的定义以及科技部以往发布的文件和通知中对“基因信息”范围的界定并不一致。“外显子组测序、基因组测序信息资源”应作字面解释还是扩大解释尚待明确。

《实施细则》第二条第二款规定“《条例》第二条所称人类遗传资源信息包括利用人类遗传资源材料产生的人类基因、基因组数据等信息资料”，即与第三十七条相比多了一个“等”字，那么此“等”是“等内等”还是“等外等”呢？

我们再来看《实施细则》第二条第三款对人类遗传资源信息的否定性界定，“前款所称人类遗传资源信息不包括临床数据、影像数据、蛋白质数据和代谢数据”。根据目前生命科学的进展现状可知，在排除第二条第三款定义的不属于人类遗传资源信息的类型后，利用人类遗传资源材料能获取的信息资料类型多于基因和基因组这两种。另外，科技部在《实施细则》生效前发布的《中国人类遗传资源国际合作临床试验备案信息表》和《中国人类遗传资源信息对外提供或开放使用备案信息表》中要求填报的基因数据的种类有 “如全基因组测序、外显子组测序、目标区域测序、人线粒体测序、全基因组甲基化测序、lnc RNA测序、转录组测序、单细胞转录组测序、small RNA 测序等”。

由此看来，显然《实施细则》第二条中的“等”应当属于列举未尽的“等外等”，意即人类遗传资源信息不仅包括第三十七条规定的外显子组测序和基因组测序信息资源，还包括目标区域测序、人线粒体测序、全基因组甲基化测序、lnc RNA测序、转录组测序、单细胞转录组测序、small RNA 测序等。此外，《实施细则》征求意见稿中的对应条款（第四⼗九条）于“外显子组测序、基因组测序”后同样未出现“等”字。因此，笔者认为第三十七条与第二条相比缺少“等”字不是因疏忽而造成的立法缺陷。

从遗传学技术角度看，目标区域测序、人线粒体测序、全基因组甲基化测序都可以归入广义的基因组测序；转录组是指在特定的时间和空间内，细胞中所有被转录出来的RNA的集合，包括携带外显子信息的mRNA和非编码RNA（non-coding RNA, ncRNA），因此转录组测序、单细胞转录组测序都可以达到获得部分外显子组序列数据的目的。笔者认为科技部很可能会将《实施细则》第三十七条中的“外显子组测序、基因组测序”扩大解释为还包括目标区域测序、人线粒体测序、全基因组甲基化测序、转录组测序、单细胞转录组测序。

比较麻烦的是lnc RNA（Long non-coding RNA）和small RNA（常见种类有microRNA、circRNA、snRNA、snoRNA等）。lnc RNA和small RNA都属于ncRNA，它们不编码蛋白质的氨基酸序列（虽然部分lnc RNA指导多肽合成），不属于外显子转录本；它们的核酸序列来源于基因组转录，但因为在转录后加工成熟过程中经历过剪接、5’端加帽、3’端加尾等处理而不能直接对应到基因组序列上；因此不论按照字面解释还是扩大解释，lnc RNA测序和small RNA测序都难以归入外显子组或基因组测序。

那么，lnc RNA测序和small RNA测序数据是否应当在人数大于500例时接受安全审查呢？按照《实施细则》生效以前的监管方式，临床数据、影像数据、蛋白质数据和代谢数据亦属于人类遗传资源信息，此种管理方式一直受到医药行业的诟病，主要反对理由是这些生物表型数据在不同个体之间或在同一个体不同的生理或病理状态下变化很大，不具有稳定性，其医学变化规律的主要动因是治疗用的药物、手段、方式等，而不是人群或种族基因组差异（但是也不能完全排除基因组个体差异造成的影响），所以难以称得上属于遗传资源信息。

lnc RNA和small RNA在人类细胞内主要起到调节mRNA剪接、蛋白质翻译、染色体构象等作用。它们在不同组织细胞内或不同细胞状态下的表达谱、表达量变化也非常大，似乎理应与临床数据、影像数据等一样被排除在遗传资源信息之外。

但另一方面，即使经过了一些转录后修饰，lnc RNA和small RNA等ncRNA毕竟还是经基因组序列转录而来的核酸大分子，在有参考基因组序列的条件下，可以被用来检测基因组上对应区域核酸序列的人群差异。因此笔者认为，lnc RNA测序和small RNA测序数据如果只涉及ncRNA的表达谱和/或表达量，而不涉及新发现的RNA分子序列或新SNP（Single Nucleotide Polymorphisms）位点，则可能不会受到“500例”的限制，如果涉及新发现的RNA分子或SNP位点，则在大于500例时很可能会被科技部以“可能影响我国公众健康、国家安全和社会公共利益的其他情形”为理由进行安全审查。

在此建议相关当事人在向境外提供或者开放使用ncRNA测序数据前与监管部门进行沟通，以是否可能被用来发现基因组有关区域的人群差异，以及是否可能被用来在中国人稳定生理表型与基因组之间建立联系为立足点，主动说明拟出境数据是否可能影响我国公众健康、国家安全和社会公共利益。

对于兜底情形”可能影响我国公众健康、国家安全和社会公共利益的其他情形”，根据最近的公开案例报道，笔者认为当事人特别需要注意以下两方面风险：

一、避免我国边疆少数民族地区或某些具备特定民俗特征的人群的人类遗传资源信息，被境外研究人员以分子人类学研究为名目进行不科学的曲解，特别是根据男性Y染色体单倍体分型、女性线粒体基因组测序等数据进行的祖源分析或人群迁徙历史路线研究。不充分的数据和不科学的数据采集和研究方法是分子人类学研究常见的导致错误结论的原因。错误的或故意被曲解的研究结论很可能会被用来影响我国人民内部的身份认同、文化心理认同，人为的造成“族群”撕裂，危害国家安全。切断测序数据与“身份信息”的联系是一种有效的预防方法。

二、在符合《管理条例》、《实施细则》要求的同时，应当注意不违反《网络安全法》、《数据安全法》、《个人信息保护法》等与数据安全和个人隐私权有关的法规，保证对外提供、开放使用的数据不会造成个人在教育与就业机会、申请社会救助、保险受惠等方面遭遇歧视。

四、结语

监管机构在实际工作场景下适用《实施细则》时肯定会遇到各种各样的问题，尽管被监管者可以等待官方的政策解读，但是笔者认为，在充分理解法规并合理的进行风险自评估的基础上，积极主动的与监管部门进行沟通是更有效的合规动作。对《实施细则》的充分理解离不开总体国家安全观的指引。不论是人类遗传资源材料的采集、保藏还是人类遗传资源信息的对外提供、开放适用，医药机构进行风险自评估时，都需要关注本机构是否已经制定完善的管理制度，采取必要的保密措施，严格遵守伦理规范和尊重受试者的知情同意权。

注释

1、中华人民共和国科学技术部. 《人类遗传资源管理条例实施细则》政策解读. 2023.06.01, https://www.most.gov.cn/xxgk/xinxifenlei/fdzdgknr/fgzc/zcjd/202306/t20230601_186417.html

2、会计准则委员会. 会计准则实务问答. https://www.casc.org.cn/2019/1231/202999.shtml

3、2023年6月27日，科技部发布公告，自2023年7月1日起，中止“人类遗传资源管理办公室”运行，并委托中国生物技术发展中心开展人类遗传资源管理相关技术工作，自2023年7月1日9:00起，人类遗传资源管理信息系统（网址https://apply.hgrg.net）上线试运行。原网络平台(网址https://grants.most.gov.cn/grants)受理截止时间为2023年6月30日17:00，人类遗传资源材料出境、信息对外提供或开放使用事先报告暂由原网络平台受理，具体截止时间另行通知。https://www.most.gov.cn/tztg/202306/t20230627_186788.html

王骞

生物化学与分子生物学博士

临床医学学士

具有法律职业资格和专利代理师资格

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