写意人物丨申华琼：创新药研发还需要不断积累与学习
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上次采访申博，还是在她刚刚离开强生中国开发总负责，副总裁的职位加入天境生物这一初创公司的时候。一晃两年了，我们面前的她依旧是热情自信而充满活力。
申博曾两次（第52期、第84期）应邀到同写意论坛做大会报告。申博还将应邀作为大会主席出席2019同写意临床峰会（270位参会人员信息详见今日次条文章），并作报告“让科学引领临床开发，话说IL17临床研发的成功与失败”，敬请期待。
业内把申华琼称为中国创新药临床研发的先行和传道者，但她更愿意把自己定位在“师长”的角色上。“把知识传播出来，让更多的人能够带着国际视野做临床研发，这很有意义。我也在这个过程中学到很多东西。”她表示，“是国内创新药研发的需求带动了这个行业的成长，我也借此机会和大家一起成长提高。说真的，每天都有新的进展，不积极学习就有危机感”。
01 专注于best-in-class/first-in-class
近几年，行业的蓬勃发展让中国的新药研发遇到了历史上最好的时期。申华琼表示，“这给很多初创公司带来了机会。”
同时，她也冷静地看到中国目前做新药研发的“顶梁柱们”所积累的经历大都是之前在跨国药企里获得，“跟在他们后面做me-too、me-batter可以，但做真正的新药研发，像first-in-class的话，还是非常具有挑战。”
她坦言：“中国还有一段路要走，这是一个过程，需要多方面的共同努力，包括企业、政府、医院，社会等。大家的风险意识和承受能力都还需要提高。”
申华琼博士她目前所在的天境生物，便是一家专注于best-in-class/first-in-class的生物药初创企业。这样的定位，自然要求很高且面临着很大的风险。
“有这样的定位，首先对研发团队的要求就会很高。” 从源头的自主研发，到临床前及临床团队；从中国的上海，北京到美国的马里兰州，天境生物在两年内布局了完整的研发团队，各个团队的负责人有平均14年的跨国公司工作经验。
“我为有这样的团队感到非常骄傲。他们都勤奋敬业，聪明能干，团队间没有那么多界限和隔阂，大家一起学习讨论，效率很高，少了大公司的官僚和拖沓。员工们都很活跃，成功的建立起自己独特的文化氛围，和他们在一起，我自己也感到有使不完的劲。” 申华琼话语里掩饰不住的自豪。
天境生物今年年初短短1个月左右的时间内在美国获得3个IND批件就是对团队的考验和认可。
这三个项目均为天境生物自主研发，目前都已在在美国顺利开展临床试验，同时国内还有多个临床项目正在进行或在积极准备中。所有这些项目都具有“first-in-class或best-in-class”的潜力。
除了自主研发，天境生物还引进了不少临床项目。“对于从外面引进项目，也是按照first-in-class或best-in-class要求的，”她表示，“首先，具有专业能力的团队是控制风险的基本保证；其次，我们建立了很多国际化标准的系统来规避风险；第三，我们也得益于资本的认可和支持。”
在这样的高标准下，天境生物一边做着自己的项目，一边通过引进的方式快速充实临床项目管线。“我们管线中，走在前面的已经进入临床II、III期。”
first-in-class的风险之高，不用赘述。申华琼和天境生物自然清楚这点，“我们不能要求全部都必须成功，这种心态不行。而健康的管线，可以控制风险，减少失败。创新是有风险的。如果只有一两个品种，是不可能承受这种风险的。”
02 用知识和科学讲一个好故事
在first-in-class/best-in-class的标准下，天境生物聚焦在免疫治疗领域。“我们有深厚的免疫学基础。”申华琼介绍，天境生物的团队，从创始人臧敬五（Jingwu Zang）博士开始，都对免疫学有着深刻的认识与丰富的知识。
在大多数创新药物研发企业还在关注PD-1/PDL-1的时候，天境生物凭借敏锐的行业嗅觉就已经意识到当时的三五年后，PD-1/PDL-1的市场会变得非常拥挤，而免疫疗法里却还有很多新的领域、新的靶点。
“我们做CD47、CD73，前瞻性地将T细胞的免疫检查点（checkpoint）扩展到巨噬细胞、NK细胞，及肿瘤微环境上”，她表示，“在免疫疗法的领域，天境生物根据自身深厚的生物学知识做了很多前瞻性的判断。”走到今天，天境生物的确走出了不一样的路。在访谈过程中，申华琼不断强调“科学知识”及“差异化思维”的重要性。
比方说CD47，作为继后PD-1， PD-L1之后的又一重要靶点，业内对其最多的认识可能在于其结合红细胞上的CD-47受体所带来的溶红细胞的风险。但天境生物的科学家们从设计的开始就有意的避开了这个风险。“我们从两千多个分子中筛选到2个分子，结合位点正好规避了红细胞的结合位点——只结合肿瘤，不结合红细胞。所以不会杀伤红细胞。”
乍听之下，像是编故事。她进一步解释：“我们做了很多试验，发现红细胞上有很多的糖基，而我们选择的分子的结合位置刚好被糖基挡住了。”他们还反过来验证，“如果把糖基去掉，就会和红细胞结合。”而这个故事中，到目前最直接的证据是动物实验。“我们的动物实验中没有出现其他公司产品引起的贫血情况。”今年这个项目已经在美国开始临床试验了。“现在临床试验正在顺利进行中”。
目前市场上，还有一些其他公司在攻坚CD47，也利用各自的方法规避其贫血的风险。例如有公司会通过很小的剂量先行占据红细胞上的位置，再输注治疗剂量药物。（这个方法叫priming）。但我们的不用，可以一开始就上治疗剂量。”
申华琼认为，这是一个完整的故事，从科学的设计，到分子的筛选，到临床前证明当初的设想，再到临床上的验证。“这样的创新令人兴奋”。当然，这个产品最终能否通过验证，还需要临床数据来说话，因此，她表示，“我非常期待，这个项目的成功可以为患者带去创新疗法，满足他们的实际需求。”
03 双抗风险超想象，安全警戒要提高
双抗也是现在业内讨论的热点。天境生物也在做成立初始就在规划双抗的开发。前面提到，天境生物很早就把目光从PD-1/PDL-1转向了免疫疗法领域，他们还因此将一个PDL-1项目的单药权益转让了。“我们保留了做双抗的权益。”申华琼说。
然而，双抗的风险之高，超出了很多人的想象。“双抗最大的挑战是没有多少人做过，所以我们并不完全清楚它的安全隐患。” 申华琼告诉写意君，如果用单抗相匹配的剂量去设计双抗，“你可能会吃惊的看到有不少实验动物无法耐受”。说到这里，她不自觉的流露出心疼的神情，“这不是吓人，哪怕我们事前做好多研究，但对于毒性反应的认识不一定够”。
竟是两个靶点、两个变数，一切变得更复杂。她表示：“我们对研发双抗的困难性一定要有足够的估计。” 遇到类似的棘手问题，要回到实验室重新尝试，“比如通过基因突变等手段，减低它的活性。”
双抗在临床上的风险也不小。
申华琼认为必须静下心来，小心的做。用小的剂量做较长的观察。“以前3+3的方式，不能照搬。” 她认为在开始有必要让病人一个一个地入组，“入组后，观察到足够时间，再做第二个病人。”
正因为面临这些未知的风险，她一再重申：“不能按照以前的方法，只要求快快快！真的不能急功近利，因为每个小环节都会影响到整个项目的发展。”对于创新性很强的双抗，目前来说，首先是要安全，然后才能谈快速有效。”
她还提醒：“双靶点引起的安全问题，临床医生并不一定很熟悉，所以，我们的安全警戒一定要提高。”她以免疫疗法引起的细胞因子风暴为例，“医生的处理能力也是随着临床研发的进展而提高的。”
04 跟最前沿的科学家一起
天境生物学术交流的氛围很浓，不仅是部门内部，部门之间，中国与美国团队之间有很多讲座，沟通，与外部的专家学者也有很多交流。这一点让申华琼特别兴奋与高兴。“走出去与医院及学术界沟通，不断学习前沿的知识，才能产生新的思维，才能做好转化和临床试验设计工作。”申华琼解释。
天境生物在中国、美国都与顶级的专家，学校及医院有很多的学术交流活动。“比如我们的CD73，是和吴一龙教授一起做的。”吴教授作为中国肺癌药物临床研究的大PI，能与其合作的都是重磅的项目。
天境生物的CD73与吴教授的合作从临床前的转化医学就开始了。“对这种创新性很强的项目，我们想共同探索一条临床研发的新模式，针对PD-1/PDL-1耐药病人，寻找最佳的适应症。又如具有first-in-class潜力的新型长效IL7， 正和李进教授合作开展相关的临床试验”。
跟专家合作时，申华琼也采用了一种她以前一直想做的方式。
“我是带领R&D团队一起去的。”这个团队的成员，在一般的公司里分散在Discovery、pre-clinical和Clinical三大部门，“跨部门的协作在大公司很难。
但在天境，团队成员们可以真正的在一起做end-to-end的新药研发。这是很难得的机会，团队成长很快”。在美国，天境生物也有个团队，定期去跟哈佛、耶鲁、MD Anderson等学术中心沟通交流。
“我们希望跟最前沿的科学家一起，学到最新的知识，带动下一波的创新。”她表示。“现在我们是接近frist-in-class，但将来，我们希望是引领first-in-class。”
不过，中国与美国，学术界与产业界之间交流的环境还需要进一步改善。
“做创新一定要多交流，要跨项目、跨地域、相互学习，才能把科学研究的成果尽快转化成有利于病人的治疗手段。”
除了希望与科学家们的交流能有所改善，申华琼还希望中国的医生们能更积极地参与到临床试验中，从而促进行业的发展。
“八年前我刚回来的时候，临床医生真的理解和支持临床试验的不多，这些年来，她能感受到中国临床医生在对临床试验上的态度转变，“他们学得很快，在这方面的认识已经变化很多，愿意去探索和尝试些新的东西。”
申博士还表示，临床试验在美国写进了治疗的指南里，穷其所有的选择以后可以告诉病人：“By the way，还有几个临床试验你可以去参加。”——这变成了医生的职责。
她建议中国的政府和医疗体系给予临床研究更多的支持和激励，让医生参加临床试验。正如前面提到的处理细胞因素风暴一样，“医生参加临床试验，也可以更好的提高诊疗水平。”
05 这些失败的案例都是聪明人做出来的
申华琼博士一直在关注创新药品研发领域的失败案例。“每一个失败背后都有一个很长的故事。”她表示，失败有千万种因素，分析失败，才有想方设法增加成功的机会。
通过对失败案例的学习，可以为大家敲响警钟，“让中国的创新药物研发公司尽量避免重蹈覆辙。”
她举了个例子。她曾遇到一个项目，当时做某个适应症明明效果很好，但这个公司却觉得这个适应症的商业价值不是很高，偏偏要去做另一个。最终因为科学依据的不足，痛心的失败了。
“我们做设计的时候，应该更多的考虑科学的基础在哪里，这样才能增加成功的机会。或者说，在明明知道是与科学基础相违背的情况下还要去碰运气，这样当然会失败。”她指出。
当然，仔细分析失败的案例，往往会发现与很多因素有关。”显而易见的失败没有意义。”她表示。
而在创新药物研发领域的失败案例之所以值得借鉴，正是因为它们不是一目了然。“不要觉得自己很聪明，也不要觉得别人的失败很简单。事实上，很多失败的案例是许多聪明人在一起造成的， 尤其临床试验，到了三期临床试验还有50%的失败率，我们因此要静下心来研究失败的原因。”
采访的时间很快结束了，申华琼对新药研发不倦的热情给人留下深刻的印象。让我们更加期待在即将到来的9月6号的临床试验失败案例分析会上， 申华琼作为大会主席，与大家分享案例。
个人简介
申华琼博士
天境生物研发及临床开发总裁