2016克罗恩病诊治欧洲循证共识意见
活动期克罗恩病治疗的具体思路。
翻译｜第三军医大学新桥医院消化科 廖忠莉 郭红
来源｜医学界消化频道（CCCF—IBD学习驿站出品）
往期回顾：
2016克罗恩病诊治欧洲循证共识意见
第一部分 诊断和药物治疗
第七节 活动期克罗恩病治疗的具体思路
5.4 治疗的具体思路
治疗的目标是诱导每位患者的临床缓解，同时诊断时应预估患者获得临床缓解后长期维持的治疗方案。在临床实践中，“升阶梯治疗”是常用的一种临床方案，即在一线或较少不良反应的治疗方案实施后，因无法获得预期疗效的恰当时期而增加治疗手段。然而，针对处于活动期患者，诊断的早期应给予更强有力的治疗（降阶梯治疗）。目前有证据明确显示，糖皮质激素和抗肿瘤坏死因子制剂的方案，都是诱导疾病缓解的有效治疗手段。诱导缓解药物的选择取决于疾病的活动度、病变程度、部位和疾病的行为方式。目前，快速升级的升阶梯治疗是主流的治疗策略。这意味着在预期的时间窗里未得到充分的应答，就应该使治疗策略快速升级。
5.4.1
氨基水杨酸制剂
氨基水杨酸制剂的疗效
早期的临床研究显示口服氨基水杨酸制剂可以有效治疗活动期的回肠型、回结肠型以及结肠型CD。柳氮磺吡啶3-6g/天对结肠型CD有效，但对病变累及小肠者无效。丙烯酸树脂包被的美沙拉嗪（艾迪莎；莎尔福） 3.2g/天对于回结肠型、结肠型CD有效；乙基纤维素包被的美沙拉嗪（颇得斯安）4g/天对于回肠炎、回结肠炎、结肠炎有效。美沙拉嗪因为毒副作用较轻，被广泛用于轻度CD的治疗。然而几项系统评价及荟萃分析显示，与安慰剂相比，氨基水杨酸制剂对CD患者并没有带来临床获益（见5.2.1）。
氨基水杨酸制剂的不良反应
柳氮磺吡啶不良反应发生率为10-45%，不良反应的发生与剂量有关，严重的特异质反应也有报道。美沙拉嗪不耐受的情况较少发生，其严重的不良反应非常少见，其中肾毒性值得关注。（详细细节见前述）
5.4.2
抗生素及抗分支杆菌治疗
疗效
虽然数个临床研究数据显示甲硝唑、环丙沙星或二者联用有一定的疗效；但是目前并没有与安慰剂组对比的确切结论显示抗生素更有效（克罗恩病合并肛周病变及化脓性病变者除外）。一项纳入6个抗分支杆菌治疗的荟萃分析显示：仅2项研究结果显示在通过激素诱导缓解后，抗生素的使用可能影响克罗恩病的病程。在一项来自澳大利亚纳入216名患者的随机试验显示，甲硝唑、环丙沙星及激素三药联合治疗，在治疗16周时改善了患者的临床应答；虽然在后续3年随访过程中，继续单药使用抗分支杆菌药物2年未能获益。最近的一项临床试验显示：利福昔明800mg/天，在诱导轻中度CD患者方面优于安慰剂组，但增加或者减少此剂量，均未显示出疗效的改变，目前尚缺乏确定性试验证实利福昔明在CD治疗中的作用。
总之，抗生素对于出现脓毒症并发症、细菌过度生长所致症状、会阴部疾病的治疗是有益的。基于现有的对照试验证据，抗分枝杆菌治疗不能作为推荐治疗。
5.4.3
糖皮质激素
激素的疗效
两项主要的临床研究确立了糖皮质激素在诱导克罗恩病缓解的地位。在The national cooperative Crohn’s disease研究中，162名患者被随机分配至泼尼松组（0.5-0.75mg/kg/d）或安慰剂组，治疗17周后泼尼松组的缓解率优于安慰剂组（分别为60%和30%，NNT=3）。另一项对照试验（European co-operative Crohn’s disease study）纳入病例105例，分别给予甲泼尼龙（1mg/kg/d）和安慰剂，治疗18周后，甲泼尼龙组的缓解率优于安慰剂组（83% vs 38%, NNT=2）。 目前没有关于泼尼松龙用于克罗恩病的剂量研究。布地奈德肠溶剂型9mg/天对轻中度活动期的结肠型或回结肠型CD有效，但疗效弱于泼尼松龙，尤其是对于重度克罗恩病。
局部和全身作用的糖皮质激素的选择
目前，布地奈德相较于泼尼松龙，优先用于病变分布于末端回肠或回盲部（5.2部分）的患者。针对激素例如泼尼松龙的用法是有标准的减量策略的，这也有助于判定哪些患者快速复发，并需要联合巯嘌呤类药物、抗肿瘤坏死因子制剂或者维妥珠单抗的使用。目前还没有针对不同种类固醇激素的标准剂量及减量方案比较的多中心研究。尽管糖皮质激素有较好的诱导缓解作用，但它不能用于长期的维持缓解，所以在疾病早期应拟定患者激素诱导缓解后的长期治疗方案。
激素的副作用
激素能引起三大类明确的不良反应。与泼尼松相比，布地奈德引起不良反应的发生频率略低或相近，但程度较弱。1）早期影响（诱导缓解使用超生理剂量的）：外表变化（痤疮、满月脸、水肿、皮肤紫纹）、睡眠和情绪紊乱，消化不良或糖耐量异常。2）长期使用的影响（时间超过12周，但有时更少）：包括后囊下白内障、骨质疏松症、股骨头无菌性坏死、肌病和易感染。一项纳入272名患者为期2年的随机研究显示，布地奈德引起骨质疏松的发生率低于泼尼松龙（1.04%vs 3.84%, P = 0.0084）。一项纳入159名炎症性肠病患者（其中88名为克罗恩病）的研究证实，激素的使用增加了术后脓毒症发生的风险（OR 3.7, 95% CI 1.2-11.0），而接受巯基嘌呤治疗的患者无影响(OR 1.7, CI 0.7-9.6)。此外，一些关于药物安全性的队列研究表明，激素与其他免疫抑制剂的联合使用会增加严重感染的风险。3）激素撤退过程的影响：急性肾上腺皮质功能不全（激素突然撤退），假性风湿综合征（肌痛、乏力及关节痛，类似于CD复发），或颅内压增高。
监测
如疗程可能大于6周，建议给予骨保护治疗，但基于大量前瞻性试验，使用激素的患者一般均给予补充钙和维生素D。
5.4.4
抗肿瘤坏死因子（TNF）策略
ECCO声明-5J
现有的用于胃肠道克罗恩病患者的抗肿瘤坏死因子制剂，其疗效及不良反应与治疗其他适应证时类似，药物的选择取决于药物能否获得、给药途径、病人的选择偏好和其经济情况等。[EL5]
ECCO声明-5K
需特别注意使用免疫抑制治疗，包括抗肿瘤坏死因子制剂后所致的严重感染。[EL3]
英夫利昔单抗和阿达木单抗为IgG1抗TNF-α单克隆抗体，具有潜在的抗炎作用，有可能是依赖于促炎症细胞的凋亡而发挥作用。赛妥珠单抗是一种聚乙二醇人源化 Fab片段的抗TNF-α单克隆抗体，尽管它没有促细胞凋亡效应，但在临床上已显示出有效性。众多的对照试验已证实抗肿瘤坏死因子制剂对于活动性CD患者的有效性，但是对有梗阻的CD患者，其应用应慎重。虽然目前针对不同生物制剂单用或联用其他治疗的疗效有一些荟萃分析，给了我们一些间接提示，但是目前仍缺乏论证强度更好的随机对照试验予以证实。
针对CD的诱导缓解疗效：英夫利昔单抗
在一项多中心随机双盲研究中，108名中重度CD患者，既往接受激素加5-氨基水杨酸制剂治疗复发，给予5-20mg/kg的英夫利昔单抗治疗后，应答率高于安慰剂组（64%vs 17%,NNT=1.6）。维持应答时间不等，但是在接受英夫利昔单抗5mg/kg治疗的CD患者，其中48%的患者在12周时仍保持应答。没有剂量依赖性。在鲁汶大学的一个大型队列研究中，89%的患者在诱导治疗后达到应答（由临床医生评估）。早期使用英夫利昔单抗治疗（降阶梯治疗）与传统的激素加免疫抑制剂（升阶梯治疗）也做了比较。130名新发的既往未使用过类固醇激素的CD患者，被随机分为英夫利昔单抗加硫唑嘌啉治疗组，或类固醇激素加后续硫唑嘌呤治疗组，虽然两组在1年时的缓解率接近（77% vs 64% P=0.015），但是在升阶治疗组中，19%的患者在1年时仍需要类固醇激素治疗，而降阶梯治疗组，激素使用率为0（p<0.01）。内镜下愈合率降阶梯组高于升阶梯组。Sonic研究针对508名CD患者进行了头对头，随机双盲模拟试验，对比英夫利昔单抗与英夫利昔单抗联用硫唑嘌呤以及硫唑嘌呤单用的疗效。英夫利昔单抗按5mg/kg剂量（0、2和6周，然后每8周）联合硫唑嘌呤（2.5 mg/kg），在26周时英夫利昔单抗联用硫唑嘌呤组无激素缓解率优于单用英夫利昔单抗(57% vs. 45%, p<0.05)。单用硫唑嘌呤组，在26周时无激素缓解率是最低的（仅为30% p<0.01）。英夫利昔单抗联用硫唑嘌呤治疗组的粘膜愈合率（以粘膜溃疡愈合情况为标准）相较于其他两组也是最高的。从最近的加拿大COMMIT试验的初步数据显示，在激素和英夫利昔单抗联用方案基础上加用甲氨蝶呤与不加用相比无明显获益，且都能获得高的缓解率。荟萃分析显示，英夫利昔单抗或英夫利昔单抗联用硫唑嘌呤，诱导CD缓解方面优于安慰剂。最近的一项回顾性研究结果显示，英夫利西单抗在诱导CD缓解方面，比阿达木单抗和赛妥珠单抗更有效，严重感染的发生率也有明显不同。
阿达木单抗
阿达木单抗是一种完全人源化的抗TNF单克隆抗体，通过皮下注射给药。在CLASSIC I研究中，299名未使用过英夫利昔单抗的活动期CD患者接受了阿达木单抗治疗。先给予160mg诱导剂量，2周后再给予80mg皮下注射，4周时其缓解率达到36%，安慰剂组仅12%（P＜0.05）。在GAIN试验中，将阿达木单抗作为对英夫利昔单抗失应答（继发性失应答）二线治疗方案。患者（N=325）接受阿达木单抗160mg诱导剂量，2周后再给予80mg皮下注射，4周时阿达木单抗治疗组临床缓解率为21%，而安慰剂组仅为7%(p<0.001)。这个临床缓解率低于CLASSIC I研究中的缓解率，说明一部分患者对一线抗TNF制剂失应答后，会对这一类药物都产生耐药。一项关于GAIN试验的析因分析显示，在治疗初始同时使用类固醇激素有利于4周时的临床缓解，但是在临床实践是否可以这样实施尚不清楚。在共识之后，EXTEND试验探讨了阿达木单抗在诱导粘膜愈合方面的有效性，虽然在12周时内镜下愈合未见改善，但是在随后更长的接近1年的观察点时，阿达木单抗能显著改善粘膜溃疡的愈合，而这些粘膜愈合较好的患者其临床预后也较好。来自于临床试验或临床应用的开放性数据显示，对于剂量的高低做灵活的调整，有助于获得更高的长期应答率。对部分患者而言，80mg/周的高剂量是有效且安全的。
赛妥珠单抗
赛妥珠单抗是一种通过皮下给药的长效的抗TNF抗体。在一个剂量摸索临床试验中，292名中重度CD患者分别接受安慰剂及赛妥珠单抗治疗（在0，4，8周分别给予赛妥珠单抗100mg、 200mg、 400mg的剂量），在第2周时，接受400mg赛妥珠单抗治疗的CD患者临床应答率优于安慰剂组（33%vs15%,p=0.01)。CRP基线水平≥10mg/L的CD患者疗效更优。4周时安慰剂组临床缓解率为8%，赛妥珠单抗400mg组21%272.Precise -1研究中，662名中重度活动性CD患者，分别于0、2、4周接受赛妥珠单抗400mg治疗，之后每4周一次，直至24周。在第6周时赛妥珠单抗治疗组临床应答率为37%，安慰剂组26% (p<0.05)。在第6周及26周(主要疗效终点)，赛妥珠单抗组及安慰剂组，临床缓解率分别为22%，12%（p=0.05）。赛妥珠单抗在第4周及26周诱导临床缓解方面有优势，但是在其他临床观察时间点未显示出任何优势。WELCOME试验进一步探讨了赛妥珠单抗在针对英夫利昔单抗继发性失应答患者中的疗效320.539名患者接受了开放性试验，在0，2，4周接受赛妥珠单抗治疗，后续总疗程为24周，329名患者被随机给予400mg每2周或每4周一次的治疗，在最初的诱导缓解阶段，39.2%的患者达到临床缓解；赛妥珠单抗每4周治疗组，维持缓解率为29.2%，每2周治疗组为30.4%。赛妥珠单抗在诱导CD缓解方面疗效似乎劣于英夫利昔单抗。目前已有开放性数据证实了赛妥珠单抗治疗CD是有效的。
抗肿瘤坏死因子治疗的不良反应
与抗肿瘤坏死因子治疗CD相关的不良反应主要为共同药物不良反应，适应症选择恰当时，抗肿瘤坏死因子制剂相对安全。英夫利昔单抗的输液反应（输注时间2小时）是罕见的，可采用减缓输液速度、使用抗组胺药，对乙酰氨基酚或皮质类固醇等措施减轻。过敏性反应也有相关报道。迟发型反应可能发生，如关节僵硬和疼痛，发热、肌痛、乏力等，尤其易发生于与初次治疗用药间隔1年以上的患者。推荐在外周血给予氢化可的松预处理，但是即使这样，随着时间的推移应答缺失也比较常见。感染是在CD患者使用抗肿瘤坏死因子制剂过程中需要关注的问题。活动期的脓毒症（如脓肿）是绝对的禁忌症，因为有引起严重败血症的风险。已有报道接受英夫利昔单抗治疗的类风湿关节炎患者中，有24/100 000患者发生结核或结核复发；未使用英夫利昔单抗的患者，其结核发生率为6/100 000。由于有感染增加的风险，对存在发烧，咳嗽，全身症状或其他原因不明疾病的患者，应进行机会性感染的筛查，如结核、真菌，如果有可能的话，还应参考感染病学专家的意见。鉴于内源性肿瘤坏死因子在肿瘤发生中的作用，理论上发生淋巴组织增殖性疾病及恶变的风险，在药物上市后的监测中尚未明确显示。但是目前针对这一风险监测的随访期还太短。在2009年一项针对IBD患者抗TNF制剂使用的荟萃分析中显示，抗TNF制剂的使用相较于硫唑嘌呤增加了淋巴瘤的风险。总体来说，有些研究报道每年有高达1%的死亡率，特别是在老年患者中发生的风险增加。但是在一项大型单中心队列研究中发现，英夫利昔单抗治疗组的死亡风险较非生物制剂治疗组并未增加。同时针对IBD患者英夫利昔单抗的临床试验荟萃分析显示，相较于安慰剂或其他免疫抑制剂，英夫利昔单抗治疗并未增加感染、恶变及死亡的风险。但是，针对英夫利昔单抗药物上市后监测结果显示，在CD患者中，英夫利昔单抗使用增加了感染的风险。
长程的联合使用免疫抑制（激素、硫唑嘌呤、抗肿瘤坏死因子）治疗，会增加机会感染和肝脾T细胞淋巴瘤的风险。所以，在抗肿瘤坏死因子使用过程中，做好患者筛选以及密切的监测随访，有利于减少抗肿瘤坏死因子以及免疫抑制剂不良反应的发生。
5.4.5
抗黏附治疗
那他珠单抗是一种针对整合素α4的人源化的单克隆抗体，在ENACT1试验中证实，它可以抑制白细胞的附着和向炎症组织迁移。 905名患者被随机分为那他珠单抗治疗组和安慰剂组，分别于0，4，8周给予300mg那他珠单抗和安慰剂治疗。结果显示在第10周时，那他珠单抗组与安慰剂组的应答率（56% vs 49% p=0.05）和缓解率（37% vs 30% p=0.12）无明显差异。与之相反，在ENCORE试验中，评价了300mg静脉注射那他珠单抗，治疗伴有C反应蛋白基线水平明显升高的中重度活动期CD，在第0，2，4周时的疗效。结果显示那他珠单抗组的临床应答率高于安慰剂组（48% vs 32%，p＜0.001），被认为获得了持续的临床缓解。值得注意的是，即使患者既往使用过英夫利昔单抗，其临床应答仍较好。那他珠单抗在维持治疗方面更为有效。但是考虑到那他珠单抗有诱发急性早幼粒细胞性白血病的致死性风险，在欧洲，那他珠单抗仅用于那些经过严格挑选的CD患者，其中大部分患者伴发严重的多发性硬化病。
维多珠单抗作为一种高选择性和特异性的抗α4β7整合素抗体，被证实有利于活动期CD的诱导缓解。386例CD患者随机分为维多珠单抗组和安慰剂组，分别在0，2，6周接受300mg维多珠单抗和安慰剂治疗。在第6周时，相较于安慰剂组，更多的维多珠单抗治疗组患者达到CDAI评分的缓解（15% vs. 7%, p = 0.02）。在Gemini-III试验中，中重度活动期CD患者随机分为维多珠单抗组和安慰剂组，分别在0，2，6周接受300mg维多珠单抗静脉注射和安慰剂治疗。研究中对315名既往TNF拮抗剂失败的患者，进行了初步分析，15.2%接受维多珠单抗治疗的患者在第6周时得到缓解，而安慰剂组为12.1%（p = 0.433）。在第10周时，更高比例的接受维多珠单抗治疗的患者得到缓解（26.6% vs. 12.1%）265。一系列的队列研究均证实了维多珠单抗的有效性。
其他生物治疗
选择性抗粘附分子Alicaforsen是针对ICAM-1（细胞间粘附分子1）的反义基因靶向治疗药物，试验剂量没有显示出对活动期CD的有效性。然而，另外一种抗IL12/23 p40抗体尤特克单抗（Ustekinumab），有利于活动期CD的诱导应答及缓解。在安慰剂剂量升级对照试验中，536例活动性CD分别接受1,3,或 6 mg/kg的尤特克单抗或安慰剂治疗。在第6周时，40%接受6 mg/kg尤特克单抗治疗的患者达到临床应答，而安慰剂组仅24%（p=0.005）。但是在缓解率方面未得到明显改善。低剂量（1，3mg/kg组）被证实无效335。新的随机试验可见于一些摘要及部分队列研究，提示针对极端难治的患者（既往使用过TNF单抗及免疫抑制剂治疗失败者），尤特克单抗可能是有效的。
其他一些新的化合物，如Janus激酶抑制剂，抗IL-6抗体，antiMadcam抗体和Smad7反义寡核苷酸正在积极进行临床验证。例如托法替尼，一种可口服的Janus激酶抑制剂，已经在溃疡性结肠炎患者中证实其有效性 .但是在克罗恩病患者的II期试验中，并未显示出它的有效性。Mongersen，一种可口服的Smad7反义寡核苷酸，获得较好的临床反应，有明显的剂量-反应曲线。但是该研究被质疑缺乏有应答的客观指标，所以需要等待其他研究的证实。
5.4.6
巯嘌呤类药物
硫唑嘌呤（AZA）1.5 - 2.5mg/kg/d或巯基嘌呤（MP）0.75 - 1.5mg/kg/d（尚未获得用于治疗IBD 的许可），作为辅助治疗药物或类固醇助减治疗（steroid-sparing agent），可用于活动性克罗恩病（CD）。然而这类药物起效缓慢，使其不能单独用于疾病活动期的治疗。嘌呤抗代谢物可抑制核糖核酸的合成，它发挥免疫调节功能的机制之一是，通过调节细胞（Rac1）信号来诱导T细胞凋亡，也有报道证明T细胞亚群会发生变化。经过代谢，硫唑嘌呤转变成为巯基嘌呤，继而转变为6-硫鸟嘌呤核苷酸。硫鸟嘌呤会在维持治疗部分讨论。由于巯嘌呤类药物主要用于缓解期的维持治疗，因此其剂量、监测（指标）及副作用将在本文的维持治疗部分加以讨论。
巯嘌呤类药物诱导临床缓解的疗效
一篇关于使用AZA及MP诱导活动性CD临床缓解的Cochrane综述显示，巯嘌呤类药物治疗组的疗效比安慰剂组好，其优势比为2.36（95%置信区间 1.57-3.53）。这相当于NNT=5，NNH=14。由于药物起效较慢，当研究的持续时间大于16周时，患者对治疗的应答率（有效率）更高（NNT=4）。为了加快药物的起效时间，有一项研究对比了36小时大剂量静脉给药与传统的口服给药途径，但发现静脉给药未能明显缩短起效时间。巯嘌呤类药物诱导CD缓解的效果明显不如抗TNF药物。
（译者备注：NNT=需治疗人数（number needed to treat）。干预措施的效益可由NNT表示，其解释可用下面的句子阐明：“NNT=5:这项研究提示，有5位患者接受治疗才能确保其中1人有效或受益”）
5.4.7
甲氨蝶呤
甲氨蝶呤的用法与巯嘌呤类药物相似。甲氨蝶呤的多聚谷氨酸代谢物可抑制二氢叶酸还原酶，但这种细胞毒作用并不能解释其抗炎作用及对细胞因子的抑制，而花生四烯酸的合成及腺苷水平的修饰在这方面可能起更大的作用。
甲氨蝶呤的疗效
在一个对照研究中，141位激素依赖型活动期CD患者被随机分为两组，其中一组接受甲氨蝶呤25 mg/周肌肉注射，另一组则肌肉注射安慰剂，持续16周，同时两组均每日使用强的松龙（起始剂量20mg），持续3个月逐渐减量。与安慰剂组对比，甲氨蝶呤组中能够停用激素并进入缓解期的患者人数更多（甲氨蝶呤组39%，安慰剂组19%，p=0.025）。此疗效已在一个系统评价中被证实。甲氨蝶呤的适应证与巯嘌呤类药物相同（参见前文），但目前甲氨蝶呤基本上仅用于巯嘌呤类及抗TNF药物治疗无效或不耐受的活动期或复发CD。
剂量与监测
与类风湿关节炎不同，治疗活动期CD时，<15mg／周的剂量是无效的，25mg/周是标准诱导剂量。前瞻性对照研究显示，肌肉或皮下注射甲氨蝶呤对于治疗CD有效。已有研究证实，与皮下注射给药相比，口服给药时甲氨蝶呤血药浓度明显下降，吸收率也不稳定，这也许可以解释为何胃肠外给药的疗效更好。然而在实际应用中，由于胃肠外应用细胞毒性药物需要配制，口服给药更加便捷，通常也更受患者欢迎。因此刚开始治疗时，肌内或皮下注射给药途径应作为首选。在严密监测临床反应的同时，可以尝试逐渐转为口服维持用药，而至今并没有支持这种做法的研究。同时建议给予叶酸补充剂，虽然并没有直接针对克罗恩病患者的研究数据。在开始治疗前及开始治疗的前4周内，建议监测血常规及肝功能，4周后可降低监测频率。其余注意事项与使用巯嘌呤类药物时相同。患者应接受专科医生持续随访。多数专家认为持续治疗时间可能超过一年。
甲氨蝶呤的副作用
甲氨蝶呤的早期毒性反应一般表现为胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻及胃炎），与甲氨蝶呤给药间隔2-3天给予叶酸5mg即可缓解。10-18%的患者由于药物副作用而终止治疗。妊娠期间禁止使用甲氨蝶呤，而使用甲氨蝶呤的患者最好在停止用药6个月之后再备孕。甲氨蝶呤最主要的长期副作用为肝毒性及肺炎。然而，一项对使用甲氨蝶呤的炎症性肠病患者进行肝脏活检的研究显示，虽然患者累积用药剂量达到了5410mg，其肝脏却仅仅表现出轻微的组织学异常，长期随访的弹性成像检查几乎没有表现出中毒征象。肝脏活检不应作为监测手段，但当AST升高超过两倍时，应当暂停使用甲氨蝶呤，待其恢复正常后再酌情使用。肺炎的发病率估计为2-3例／每100例/暴露年，但尚无大规模研究报道。
5.4.8
其它免疫调节剂
环孢菌素（CsA）和他克莫司
钙调神经磷酸酶抑制剂对克罗恩病的治疗价值不大。在3项安慰剂对照试验中，均未证实口服CsA治疗克罗恩病的疗效。然而，另外有3项小型非对照病例研究报道，静脉应用CsA（4-5mg/kg/天）对克罗恩病的炎症及瘘管均有疗效。目前没有针对静脉应用CsA的随机对照研究。因此激素无效及激素依赖型克罗恩病患者不建议使用CsA。
相反，口服他克莫司治疗克罗恩病仅在非对照研究或病例报告中有所报道，并提示对激素无效或激素依赖型克罗恩病有短程及长程的疗效。由于他克莫司的应用经验有限，因此不足以推荐其广泛用于腔内炎性克罗恩病的治疗，但他克莫司对治疗肛周瘘管性病变可能有效。
5.4.9
营养治疗
营养治疗的疗效
目前并无针对成年活动性CD患者营养治疗的安慰剂对照试验。然而要素饮食或聚合物膳食的疗效显得不如糖皮质激素。在一项Cochrane系统评价所采纳的4项严格对照的试验中，泼尼松龙组（123人）疗效优于饮食疗法组（130人）（OR:0.3，95% CI 0.17-0.52）。NNT为4。要素饮食与多聚体膳食的疗效没有差别。必须明确区分诱导缓解的基础治疗与营养支持的辅助治疗。与儿童或青少年克罗恩病管理不同的是，对于成人克罗恩病，肠内营养治疗应仅作为提供营养支持的辅助治疗，而不应作为基础治疗。仅在患者拒绝其它药物治疗的时候，才考虑采用肠内营养治疗来诱导缓解。对于激素无效或激素依赖患者也并不推荐肠内营养治疗。然而即使肠内营养治疗用于克罗恩病诱导缓解治疗的证据有限，也并不能低估其在支持治疗中的地位。在复杂的瘘管性疾病中，完全性肠外营养是适宜的辅助治疗措施。
5.5 补充医疗与替代医疗
补充医疗与替代医疗是目前被认为不属于传统医学的一组多元化医疗保健系统、保健手段及产品。虽然有人声称某些疗法有效，但并没有高质量的研究显示其真实的有效性。补充医疗与替代医疗不尽相同：补充医疗是与传统医疗共同使用的，而替代医疗则代替传统医疗单独使用。应该明确区分替代疗法、常规医疗的补充疗法及谎称医学的欺诈行为。
（本文仅供学术交流）
（整理及校对：夏璐）
译者介绍
廖忠莉，医学硕士，第三军医大学新桥医院消化科主治医师，讲师。
现任北京医学奖励基金会IBD专委会成员、吴阶平医学基金会中国IBD联盟青年委员。主要从事消化道肿瘤、炎症性肠病方面研究。承担国家自然科学基金项目1项。先后发表SCI论文数篇。
郭红，医学博士，第三军医大学新桥医院消化科副主任、主任医师、教授、博士生导师。
现任中华医学会消化病分会青年委员、重庆中西医结合学会消化分会副主任委员、重庆医学会消化病专委会委员，炎症性肠病组副组长，幽门螺杆菌组副组长。北京医学奖励基金会IBD专委会委员、吴阶平医学基金会中国IBD联盟委员。2012年赴美国德克萨斯州大学MD安德森肿瘤中心研修2年。主要从事消化道肿瘤、炎症性肠病方面研究。承担国家自然科学基金项目3项。先后发表SCI 10余篇。