乘风破浪！胃肠道药物递送新兴技术为你披荆斩棘

来源：药渡

撰文：四月的雨    编辑：丸子

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胃肠道药物递送系统的优势

胃肠道内较大容积以及长度，使其具有可以减少给药频率和提高依从性的潜力，如可以长时间释放的缓释制剂以及胃肠滞留片。与常规药物递送系统相比，胃肠道中的长效药物递送系统可以在治疗窗内保持更恒定的药物浓度，从而改善药物的药代动力学。这种稳定的浓度提高了药物的疗效、减轻了毒副作用、提高了耐受性，从而提高了患者的依从性。

基于胃肠道的药物递送在靶向或局部治疗方面也有优势。胃肠道药物递送系统可用于全身给药或局部治疗，并且可以利用胃肠道不同部分之间的差异来靶向给药。

因此，胃肠道的药物递送一直是药物制剂研发的重点关注对象。然而，胃肠道的几个特征使得开发胃肠道药物递送系统有一定的挑战。

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胃肠道药物递送系统的一些限制

胃肠道药物递送系统虽然患者的耐受性以及依从性较高，但也受一些条件的影响。如制剂的形状与大小影响着患者的吞咽，药物在胃肠道内各部位的转运时间影响着药物的吸收等。一些胃肠道药物递送系统的限制如下图所示：

图1 胃肠道药物递送系统的一些边界条件

1制剂形状及大小

对于口服给药的药物，剂型受到吞咽的限制。固体形式如片剂和胶囊，主要受直径限制，FDA 建议片剂的最长直径应小于22mm，最好是小于17mm。片剂形状也是一个限制因素，因为椭圆形片剂最容易吞咽，其次是圆形片剂，然后是扁平片剂，这类片剂容易意外粘在食道上。

对于胶囊剂，FDA 建议使用00号胶囊或更小的胶囊，000号胶囊可用于制剂的初始研发阶段。对于液体制剂，剂量受体积限制，健康成人一般吞咽量在10-50ml范围内。

除了除了可以吞咽外，不可生物降解的剂型还必须具有能够安全的在整个胃肠道中转运的大小和形状。如幽门，在健康的成年人中，幽门允许直径<2.5厘米的物体通过，直径>2.5厘米的物体有滞留在胃中的风险。当然这也是延长胃滞留时间和增强药物吸收的潜在解决方案。

2转运时间

转运时间对药物吸收构成了另一种限制，在整个胃肠道中差异很大。例如最快的转运是通过食道，通常小于1分钟。正常药物通过胃的时间为1-2小时，但在健康成年人中有时可能长达4小时。物质通过胃的时间取决于摄入物质的组成，高脂肪或者高纤维食物会延长药物在胃部的转运时间。而药物通过小肠的时间一般为1-6小时。

一些药物制剂被设计延长在胃肠道某部位的停留时间，特别是胃中的停留时间，以延长药物的吸收。低密度的药丸或到达胃后可以产生气体的药丸能够“漂浮”在胃中，导致药物无法在短时间内通过幽门排出胃部。例如，氢氧化铝-三硅酸镁，当胃液与片剂中的可溶性藻酸盐接触时，它会形成一种凝胶或漂浮在胃内容物上的“筏”。

3细胞更新

另一个限制胃肠道内药物长时间给药的因素是粘蛋白和胃肠道上皮细胞更新周期。几种胃肠道给药技术是利用粘附性粘连在黏膜上，以延长接触时间来改善吸收。然而，这种粘附性在很大程度上受到粘蛋白和胃肠道上皮细胞更新的限制。

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人体胃肠道结构

人体胃肠道有很大的吸收表面，总表面积约为250-400平方米，主要分为食管、胃、小肠和结肠等部位。胃肠道的不同部位具有不同的性质，包括长度、吸收面积、药物滞留和转运时间、pH值、粘液厚度、细胞类型、转运蛋白、渗透性以及菌群的种类等。下表为胃肠道内各部位的给药挑战以及解决策略。

表1 胃肠道内各部位的给药挑战

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新兴技术

目前胃肠道药物递送系统主要面临两个挑战，即生物制品的胃肠道给药以及超长效的药物递送系统（大于24h）。下表为一些新兴的技术，许多技术目前仍处于实验室阶段，也有一些技术已经进入临床阶段。

表2 应对胃肠道给药挑战的代表性新兴技术的临床现状

1非物理法新兴技术

非物理技术一般通过跨细胞、细胞旁或淋巴转运来提高药物的稳定性和吸收。目前正在开发和研究的临床应用技术包括分子修饰、纳米颗粒以及微粒等。在分子水平上，对药物分子的修饰提高了其稳定性。例如，通过使用环肽，如利那洛肽，以及通过氨基酸取代，如索马鲁肽。

2物理法新兴技术

该技术即使用一种装置使药物穿透粘膜，而不是依赖于跨细胞、细胞旁或淋巴吸收，目前该技术主要处于临床前开发阶段或早期临床评估。该技术可以绕过药物稳定性问题，因为药物包含在装置中，直接递送。

3胃肠道滞留系统

我们知道胃肠道给药的一个挑战或者目标就是实现超长效给药。缓释系统可以通过减少给药频率来提高依从性，但是受到胃肠道排空时间的影响，很难实现更长时间的释放。所以胃肠道滞留系统应运而生，以延长药物在胃肠道内的驻留时间，从而延长药效时间。如加巴喷丁，在胃中膨胀，所以不会被排除幽门，可保留8-10h。

图2 生物制剂胃肠道给药的新兴技术

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总结与展望

基于胃肠道的药物递送系统易于给药，提高了患者的依从性，并且可以靶向治疗。但是胃肠道给药的药物制剂必须考虑胃肠道内不同部位的物理和生理特征。对于生物制剂的胃肠道给药以及超长效给药，近些年来技术也是飞速发展，如成功上市的口服索马鲁肽片，但整体来说药物的生物利用度还是很低，期待未来各位同仁们可以攻克种种难关，创造出更好的技术来服务于人类。

参考文献

[1] Chu J N ,  Traverso G . Foundations of gastrointestinal-based drug delivery and future developments[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology.

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