AACR年会透露出的小分子肿瘤学药物前景
来源：药渡
撰文：哥哈骎 编辑：哦呼
就像世界杯代表足球最高竞技水平，金球奖代表球员最高个人荣誉，劳伦斯奖代表运动员“譬如北辰”的至尊地位一样，美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research, AACR) 年会也是全球癌症研究领域最重要的会议。
它吸引了来自世界各地的顶尖科学家、医生、学者、行业专家和政策制定者。这个年会为参与者提供了一个交流最新研究成果、分享创新理念、建立合作关系的平台。AACR年会是了解最新的癌症治疗技术、药物研发进展和诊断方法的重要渠道。
各种新型疗法和技术在年会上展示和讨论，加速这些技术的转化并泽被患者。AACR年会还提供了讨论癌症政策、医疗保健体系和公共卫生问题的平台。政策制定者和公众利益相关者可以借此了解最新的科学进展，并采取相应的政策行动，以改善癌症防治和治疗。
2024年的AACR年会于4月5日至10日在加州圣迭戈召开。吸引了全球顶尖的肿瘤学专家与生物制药和生物科技公司代表。会议中讨论的一个重点话题是肿瘤学产品的模态选择。开发商在选定了适应症和靶标之后，应该开发小分子还是生物大分子药物？
制药行业表示，肿瘤学产品开发在《降低通货膨胀法案》(IRA) 出台后风险增加。IRA赋予了医疗保险和医疗补助服务中心 (CMS) 就Medicare涵盖的药物进行价格谈判的权力，而且对小分子和生物制剂采取了区分对待的政策，即小分子药物批准九年之后将接受与CMS的价格谈判，而留给生物制剂的时间是13年。
长期的癌症药物开发计划通常涉及制药公司在癌症治疗的后期线进行药物测试，然后才转移到更长、更大规模的早期治疗线上进行更大规模的研究，这些研究对象具有更大的患者人群和市场规模。但制药公司声称，IRA的规定影响了他们的开发计划，尤其是对小分子肿瘤学产品的开发，制药公司可能会面临无法收回研发成本的窘迫。
尽管如此，强生的副总裁Robert Radinsky和AZ的肿瘤研发商业开发总监Polly Brown认为，IRA并没有降低各自公司在开发小分子肿瘤学产品上的兴趣，但他们可能会选择改变合作协议的财务和商业条款。
Brown称，无论IRA制定的规则如何，无论小分子交易的经济效益是否可能与生物制剂存在不同，AZ都将追求更优异的科学表现。AZ的策略是通过联合疗法来实现小分子模态药物的最大价值。即使开发商只有九年的价格自由期，也可以将小分子药物与肿瘤免疫药物联合使用。这可能会改变开发商临床计划，开发商有可能会选择更早地对小分子药物进行更高风险的开发计划。
AACR年会上的一个显著趋势是，制药公司普遍表达了将新药尽早移入早期治疗线的规划。这是指在癌症发现初期或病情尚未进展到晚期阶段时采取的治疗措施，目的是尽早控制疾病并提高治愈率。
相比之下，后期治疗线则是指在癌症已经进展到晚期阶段或复发时采取的治疗方案。例如进行三线单臂试验在批准范围内获批的可能性较大，但如果在一线疗法中使用CDK4/6抑制剂和一种新药联合疗法的话，工作量将会非常巨大。
与会者指出，接受CDK4/6抑制剂治疗的一线乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)可能约为三年。为了展示PFS和总体生存益处，测试一种新型疗法与抗CDK4/6药物的联合使用将需要进行的临床试验，对于没有大型制药公司合作伙伴的小公司来说，时间太长、费用太高。
分析人员认为，开发这种小分子肿瘤产品的规模较小的生物制药和科技公司，在新形势下为了收回开发成本，可能需要选择走与大型制药公司合作开发的道路。
以AZ为例，我们从他们的资产模态分布来揣摩他们在肿瘤学产品开发中的策略。2023年，AZ的全球肿瘤业务增长了19%，收入达到184.5亿美元，排名全球第四（表1）。AZ的肿瘤学重磅产品包括Tagrisso（osimertinib）、Imfinzi（durvalumab）、Lynparza（olaparib）和 Calquence（acalabrutinib）。按收入计算，肿瘤学是AZ最大的治疗领域，占销售额的 40%。
阿斯利康的肿瘤学资产涵盖广泛，包括抗体药物偶联物（ADC）、免疫肿瘤药物、双特异性抗体、细胞疗法以及最近开展的放射性药物。尽管小分子药物可能不是AZ未来的主要开发方向（AZ在开发ADC上投入了相当的期待与投资），但从其三期资产管线来看，的确包含不少小分子药物与其它模态的肿瘤学产品的联合疗法（表2）。
从表2可见，阿斯利康的小分子肿瘤学资产Camizestran，Ceralasertib和Palbociclib（图1）分别是SERD(选择性雌激素受体降解剂) 、ATR抑制剂和CDK4/6抑制剂，但在大多数的3期肿瘤学研究中以联合疗法的形式进行研究。
从AACR年会传达出的信息以及全球第四大肿瘤学药物开发商AZ来看，小型生物制药公司在未来开发小分子肿瘤药物的进程中，可能会越来越倚重于同大公司的合作开发。
而大型制药公司在从中小公司引进小分子项目的同时，可能会越来越倾向于针对肿瘤一线治疗，并且寻求小分子药物与自己管线或者上市资产进行组合疗法，实现更高的选择性或更优疗效。
参考文献
Jackson, M. Pharma On The Hunt For Oncology Partners Across Modalities. Scrip. 11. 04. 2024.
Merrill, J. AstraZeneca Looks To Many Modalities In Cancer. Scrip. 08. 04. 2024.
专栏作者
哥哈骎
南开大学本科、硕士，德国比勒菲尔德大学博士。多肽化学、多肽API GMP生产专家、欧洲制药公司首席科学家；
拥有Lean Six Sigma黑带认证；
著有专著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。