来源：药渡
撰文：药丸 编辑：哦呼
近期，巴瑞替尼核心晶型专利（专利号：ZL201610136379.8）无效请求受理，这是继其核心化合物（专利号：ZL200980116857.7）被国知局宣告全部无效后的又一大动作。
药物简介
巴瑞替尼是由Incyte Corp&礼来研发的一种小分子JAK抑制剂。目前该药已批准上市，用于治疗幼年型类风湿性关节炎、斑秃、新型冠状病毒感染、特应性皮炎和类风湿关节炎。
值得注意的是，2023年3月27日，巴瑞替尼片在中国批准第二个适应症，用于成人重度斑秃的系统性治疗，这是国内首个系统性治疗重度斑秃的创新靶向药物。
图1.巴瑞替尼结构式（图片来源：说明书）
欧盟2017-02-13；日本2017-07-03；美国2018-05-31；中国2019-06-24；
【原研】在中国，原研于2019年6月24日首次获批进口，上市许可持有人是礼来药业。
适应症：截止2024年4月12日，巴瑞替尼中国批准2个适应症，类风湿关节炎和斑秃。
【仿制】
1家批准上市：1家仿制厂家于2023年9月28日获批上市，生产厂家是南京优科制药有限公司，上市许可持有人是南京力博维制药有限公司。
1家4类申请上市：2023年9月13日，还有1家仿制厂家（山东华铂凯盛/安徽泰恩康制药）提交4类上市申请，目前审评审批中。
另外5家BE记录：杭州民生、江苏万邦、南京海纳、北京万辉双鹤、安徽泰恩康制药。
化合物专利被视为化药的最核心壁垒，晶型专利作为外围专利布局的重要一环，除了能够延长药品的生命周期外，也能一定程度上给竞争对手设置障碍。
经查看，巴瑞替尼核心中国化合物专利ZL200980116857.7，于2024年1月19日被国知局宣告全部无效。当事人对该决定不服的，自收到决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。而该案件是否进行诉讼目前公开资源不得而知，相关企业应该密切关注。
经查看，巴瑞替尼晶型授权专利ZL201610136379.8，于2016年3月10日申请，理论于2036年3月10日到期。而在2024年4月，已有企业对该专利提前无效宣告请求并且受理，仿制原研攻防战再次展开。
图2.巴瑞替尼中国化合物、晶型专利情况（参考来源：国知局）图3.巴瑞替尼晶型专利无效宣告请求受理发文（图片来源：国知局）巴瑞替尼晶型授权专利ZL201610136379.8（CN104185420B），于2016年3月10日申请，理论于2036年3月10日到期。值得一提的是，该专利的原始申请人是苏州晶云，后转让给礼来，这一现象说明了，在进行专利尽调的时候，需要额外注意专利转让的情况。
查看其核心独权，要求保护涉及巴瑞替尼的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为15.33±0.20°、16.66±0.20°、19.06±0.20°、14.91±0.20°、16.25±0.20°、15.74±0.20°、25.51±0.20°、12.40±0.20°、17.39±0.20°处具有特征峰。图4.巴瑞替尼专利晶型I的X射线粉末衍射图（图片来源：ZL201610136379.8专利文本）经查看，本发明的发明人在研究过程中发现了巴瑞替尼的两种晶型及三种磷酸盐晶型。但是涉案专利的晶型I稳定性好，溶解度、引湿性符合药用要求，且制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
经查看，该晶型专利申请公开文本CN104185420A要求保护晶型I，并且用多个位置处的粉末X射线衍射峰进行限定，权利要求2-6直接或者间接引用权利要求1，对权利要求1中的巴瑞替尼化合物的结晶形式的X射线衍射峰做了进一步限定。在审查的过程中，审查员历经三次给出答复审查意见通知书，本文主要聚焦晶型I，审查员提出对比文件CN102026999A（巴瑞替尼化合物专利）公开相关技术，晶型I不具备新颖性及创造性。具体从新颖性来看，审查员指出本领域技术人员根据本申请文件以及对比文件1公开的内容无法将权利要求1-6所述晶型与CN102026999A公开的固体区分开来，不满足新颖性；具体从创造性来看，审查员指出本领域技术人员有动机将药物化合物制备成多种晶型，在CN102026999A公开的灰白色固体前提下，本领域技术人员有动机，也能够通过本领域的常规手段获得一种其新的晶型，不满足创造性。历经三次答复，申请人缩小保护范围及进行积极答复，将申请文本的原权2-权5的技术特征对权1做进一步限定，并且最终获得授权。
图5.巴瑞替尼晶型专利审查及过程（参考来源：国知局）
在公开文本中，说明书体现了晶型I的引湿性实验数据和稳定性试验数据，证明晶型I略有引湿性及具有良好的稳定性。具体引湿性实验数据，结果表明，晶型I在80％湿度下平衡后增重0.44％，根据引湿性增重的界定标准，属于略有引湿性。图6.巴瑞替尼专利晶型I引湿性实验数据（图片来源：ZL201610136379.8专利文本）具体稳定性试验数据，结果表明，晶型I在5℃、25℃/60％相对湿度和40℃/75％相对湿度条件下，放置90天晶型保持不变，晶型I具有良好的稳定性。图7.巴瑞替尼专利晶型I稳定性实验数据（图片来源：ZL201610136379.8专利文本）对于化合物的晶型，药物多晶型现象是药物领域中的一种常见现象，相同药物的不同晶型在稳定性、溶解性和生物利用度方面往往有所不同，因此为了寻求更适于临床应用的药物化合物，本领域技术人员有动机将药物化合物制备成多种晶型。而且，将化合物制备成多种晶型的方法也是本领域技术人员所熟知的，本领域技术人员可以通过常规的工艺参数的调整来获得多种不同的晶型。而从创造性条款来看，创造性劳动通常需要技术效果进行体现，需要对比现有技术具备预料不到的技术效果。而该晶型I专利用稳定性数据和引湿性数据表明晶型I符合药用要求，最终得到审查员的认可并且获得授权。结合说明书公开的效果数据内容和审查意见，无效请求人需要找到对比文件以证明晶型I无需创造性劳动或者不满足新颖性等条款，创造性具体可能方向之一是聚焦本领域技术人员是否有动机得到巴瑞替尼的晶形I以及晶型I是否具有专利权人所述技术效果且所述技术效果相对于现有技术是否预料不到。专利无效挑战从来不是容易的事，不仅需要专利及药学的专业知识，更需要技术人员的配合以及专利检索团队的合作。随着近年来无效挑战的案例越来越多，行业对专利也越加重视。巴瑞替尼晶型案件最终进展如何，药渡后续将持续关注。
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