ACC2023｜张英：评估Baxdrostat在未控制的高血压患者中的疗效和安全性—HALO试验解读

张英

大连医科大学附属第一医院

美国当地时间3月4日，2023年美国心脏病学会年会暨世界心脏病学大会（ACC.23/WCC）特色临床研究（FCR）专场公布了HALO试验相关结果。严道医声网邀请大连医科大学附属第一医院张英教授进行解读，结果提示Baxdrostat作为一种高选择性醛固酮合成酶抑制剂，其抑制醛固酮作用是明确的，可以降低醛固酮水平，升高肾素水平。

研究背景

Baxdrostat是一种高选择性醛固酮合成酶抑制剂，早前1期临床研究结果表明Baxtrostat引起持续的剂量依赖性血浆醛固酮减少>70%，而不降低皮质醇。

2022年发布的2期临床试验BrigHTN试验研究结果表明：Baxdrostat较安慰剂组降低治疗耐受的高血压患者收缩压（SBP）降幅大于11mmHg。基于既往的研究结果，HALO 试验的目的是评估Baxdrostat在未控制的高血压患者中的疗效和安全性。

研究设计

HALO 试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的2期临床研究。

试验进入随机对照阶段前，患者将接受一段时间单盲安慰剂治疗（图1）。主要入组标准为患者已接受单用ACEI/ARB，ACEI/ARB联合噻嗪类利尿剂，或ACEi/ARB联合钙通道阻滞剂的稳定降压方案；平均坐位收缩压≥140 mmHg。

主要排除标准为平均坐位收缩压≥180 mmHg；身体质量指数BMI>50 kg/m²；估计肾小球滤过率eGFR<30mL/min/1.73 m²。

主要临床终点为与基线水平相比8周时平均坐位收缩压（SBP）变化情况。

次要临床终点分别为：与基线水平相比8周时平均坐位舒张压（DBP）变化情况；与基线相比的变化24小时尿醛固酮和肾素以及血清醛固酮和肾素水平；达到平均坐位收缩压<130 mmHg的患者比例。

图1 研究流程

研究结果

HALO试验共纳入249例患者，其中227例患者完成了HALO试验，随机分为安慰剂组（64例）、0.5 mg Baxdrostat组（63例）、1 mg Baxdrostat组（62例）和2 mg Baxdrostat组（60例）（图2）。

图2 研究分组

各组间患者基线特征极为相似，平均年龄约为60岁，性别比为40%-60%，平均BMI约为30 kg/m²，平均坐位收缩压为146 mmHg-148 mmHg，平均坐位舒张压为82 mmHg，平均肾小球滤过率约为88 ml/min/1.73m²。

基线抗高血压药物治疗策略中，90%以上接受RAAS受体拮抗剂治疗，近1/4患者接受钙离子通道拮抗剂治疗。（表1）

表1 患者基线特征

8周随访结果显示，安慰剂组平均坐位SBP水平明显下降。但经安慰剂校正后，2.0 mg Baxdrostat组平均坐位SBP降幅较安慰剂组降低3.2mmHg（P=0.15）；1.0 mg Baxdrostat组平均坐位SBP降幅较安慰剂组降低0.6mmHg（P=0.79）；0.5 mg Baxdrostat组平均坐位SBP降幅较安慰剂组降低0.5mmHg（P=0.83）；均无统计学意义。

Baxdrostat组与安慰剂组舒张压结果与舒张压结果相似，Baxdrostat任何剂量组平均坐位DBP降幅与安慰剂组相比均无统计学意义（2.0 mg Baxdrostat组vs.安慰剂组：-5.4 mmHg vs. -5.9 mmHg；校正后降幅差：0.5 mmHg，P=0.75）（图4、图5）。

图4  经安慰剂校正后，各组间平均坐位SBP降幅较安慰剂组情况

图5  经安慰剂校正后，各组间平均坐位DBP降幅较安慰剂组情况

2.0 mg Baxdrostat组患者8周随访平均坐位收缩压<130 mmHg的患者比例为71.7%（安慰剂组56.3%，OR 1.88，P=0.10）（图6）。

图6 各组8周随访平均坐位收缩压<130 mmHg情况

HALO试验进一步分析了患者血浆醛固酮水平和血浆肾素活性。结果显示，Baxdrostat各剂量组血浆醛固酮水平均明显下降，而安慰剂组较基线水平无明显变化。

1.0 mg Baxdrostat组的血浆肾素活性较基线水平增加6 ng/mL/hr，即Baxdrostat亦可通过升高血浆肾素活性从而起到减少肾脏水、钠重吸收和降低血压的作用（图7）。

图7 各组间血浆醛固酮及肾素水平变化情况

此外，Baxdrostat表现出良好的耐受性，8周随访期间无Baxdrostat相关严重不良事件。

2.0 mg Baxdrostat组的任何不良事件发生率略高于安慰剂组（23.3% vs. 21.9%）,1例患者因确诊新冠病毒感染进展至急性呼吸衰竭而死亡，但其与醛固酮降低相关的特别关注不良事件（包括血钠水平<130mEq/L、低血压和血钾水平≥5.5mEq/L）发生率非常低（7例），其中4例患者通过中断用药、2例患者通过停药均在特别关注不良事件中恢复（表2）。

表2 随访期间不良事件发生情况

亚组事后分析

在2 mgBaxdrostat组中，20名患者(54名中的36%受试者完成8周治疗)baxdrostat水平<0.2 ng/mL，提示依从性差(<1%预期水平)，依从性差的结果与药品计数的剂量记录不一致，所有组均显示>95%的依从性。

而对依从性好的患者(定义为第8周测定血浆baxdrostat≥0.2 ng/mL)的事后分析表明，2 mgBaxdrostat组收缩压显著降低（2.0mg Baxdrostat组vs.安慰剂组：-24.3 mmHg vs. -16.4 mmHg；校正后降幅差：-7.9 mmHg，P<0.01）（图8）。

图8  依从性好患者亚组各组间平均坐位SBP降幅较安慰剂组情况

研究点评

本研究提示Baxdrostat作为一种高选择性醛固酮合成酶抑制剂，其抑制醛固酮作用是明确的，可以降低醛固酮水平，升高肾素水平。

同时，Baxdrostat耐受性和安全性良好。作为降压药物使用，Baxdrostat降压作用有限，特别是本次研究中，与安慰剂相比，总体降压效果差异不明显，仅在2mg组中收缩压降低显著。虽然存在研究规模小，依从性差等原因，但与安慰剂对比，血压总体没有下降趋势，也提示Baxdrostat降压作用弱，或许更大的剂量有可能出现明显的降压作用。另外本研究中，安慰剂降压效应明显，这方面的原因也值得推敲。

专家简介

张英

大连医科大学附属第一医院

主任医师，内科学博士，硕士研究生导师，心力衰竭与高血压科主任。中国高血压联盟理事，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员，中华医学会心血管分会心血管创新与转化学组委员，中国医疗保健国际交流促进会难治性高血压与周围动脉病分会委员,辽宁省医学会心血管病学分会高血压学组副组长，大连医师协会高血压专业委员会副主任委员。曾先后到上海高血压研究所、北京高血压研究所、哈佛大学医学院麻省总医院心脏中心研修。主持完成辽宁省自然基金项目一项，并参与完成国家自然科学基金及省级科研项目多项。发表SCI及核心期刊论文10余篇。

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