癌症晚期患者感染新冠后，肿瘤竟然“消失”？
癌症晚期患者感染新冠后，肿瘤竟然有所缓解。
近日，《英国血液病杂志》（British Journal of Haematology）在线发表了一篇题为“SARS-COVID-2病毒引起霍奇金淋巴瘤缓解”的一个病例。
61岁，男性，因进行性淋巴结肿大和体重减轻转到血液科。因继发于IgA肾病的终末期肾衰竭而接受血液透析。肾移植失败后，他已经停止免疫抑制治疗3年了。锁骨上淋巴结穿刺活检显示为EB病毒阳性的经典霍奇金淋巴瘤[EB病毒聚合酶链反应(PCR) 4800 copies/ml;log10 3·68]。FDG-PET/CT 评估患者属于IIIs期 (左图)。
左图：刚确诊晚期霍奇金淋巴瘤时的PET/CT成像，右图：4个月后复查的PET/CT成像，肿瘤几乎完全消失
这例患者的病史比较复杂，原本患有严重的肾病，因IgA肾病继发性终末期肾衰竭一直在做血液透析。患者接受过肾移植，但是遭遇了失败。
自肾移植失败，该患者停止免疫抑制治疗约有三年时间。之后，因出现淋巴结肿大和体重减轻等症状入院治疗，患者被确诊为EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）为阳性的晚期霍奇金淋巴瘤。
在检测出患有淋巴瘤后，该患者因呼吸困难再次入院，并被确诊患有新冠。到此，男子的身上出现了三种疾病：末期肾衰竭，晚期癌变的霍奇金淋巴瘤，以及新冠肺炎。这任何一种疾病放在一位61岁老人的身上都是十分凶险的，不难想象他那时所承受的煎熬和病痛。
住院11天后，男子的症状有所缓解，决定回家休养。或许在他看来，放弃治疗未尝不可。事实也是如此，男子在回到家后再也没有接受过任何皮质类固醇和免疫化疗。
4个月后，该患者回医院复查淋巴瘤，PET-CT显示他体内的肿瘤绝大多数都消失了，而且相关的肿瘤标记物也下降了90%以上。
发生在男子身上的状况让研究人员感到不可思议。目前，研究人员推测认为，有可能是新冠病毒触发了人体抗肿瘤的免疫反应，类似于溶瘤病毒治疗癌症。这一案例也提示了新冠病毒未来将有可能在经过改造后，成为一种新型的“溶瘤病毒疗法”。
说得直接一点，新冠感染激活了抗肿瘤的免疫反应，在杀灭病毒的同时，也杀死了癌细胞。
实际上，感染病毒来杀死癌细胞并不是个例。
历史上也出现过其它类似的病例。如，2012年Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia发表的一篇文章曾提过一位上颌窦弥漫性大B细胞淋巴瘤患者在并发肺炎和艰难梭菌性结肠炎之后，肿瘤同样逐渐消退的情况。当时的研究者猜测，抗肿瘤免疫反应可能是导致肿瘤自发缓解的潜在原因。
尽管目前尚不清楚病毒导致淋巴瘤患者肿瘤消退的具体机制，但是这些报告有助于未来研究人员挖掘出更有效的癌症免疫疗法。
不过，研究人员还是补充指出，这并不代表新冠病毒可以治疗癌症，毕竟这样的案例十分少见。
但是这里要强调的是，癌症患者可千万不要故意感染新冠病毒。
全球已经有很多癌症患者感染新冠病毒，但这是目前报道的第一例肿瘤消失，获益是极个例。感染新冠会给癌症患者带来更大的身体负担，也会带来危及生命的风险。
溶瘤病毒的机制
溶瘤病毒被定义为基因工程或天然存在的病毒，其可以选择性地进行病毒复制并杀死肿瘤细胞而不伤害健康组织。
溶瘤病毒主要通过选择性肿瘤细胞杀伤和抗肿瘤免疫的双重杀瘤机制来实现治疗功效。其中，肿瘤选择性由几个因素驱动：
① 溶瘤病毒通过病毒特异性受体介导的机制进入细胞。通常，在肿瘤细胞上高度表达特定的病毒进入受体。另外，还有通过重新靶向溶瘤病毒以通过肿瘤特异性受体进入细胞来改善肿瘤选择性的努力。
② 与正常静止细胞相比，肿瘤细胞具有高代谢和复制活性，快速细胞分裂增加了病毒复制。此外，肿瘤驱动突变特异性地增加了肿瘤细胞中病毒复制的选择性。
③ 许多肿瘤细胞具有抗病毒I型干扰素信号传导的缺陷，因此支持选择性病毒复制。
最后，肿瘤微环境中病毒复制会促使先天免疫和适应性免疫激活。这种激活限制了病毒在正常细胞中的传播；重要的是，病毒的存在以及细胞裂解、肿瘤抗原的释放和危险相关的分子模式，可以克服肿瘤微环境中的免疫抑制并促进抗肿瘤免疫。
溶瘤病毒的种类
溶瘤病毒疗法所使用的病毒类型主要有疱疹病毒（HSV）、腺病毒（Ad）、麻疹病毒（MeV）、牛痘病毒（VV）、呼肠弧病毒、细小病毒（PV）、逆转录病毒等。根据病毒的遗传物质不同，又可以分为DNA病毒和RNA病毒两种类型。目前研究最多的是疱疹病毒、牛痘病毒、腺病毒。
➤ 疱疹病毒（Herpesvirus, HSV）是一种有包膜的、嗜神经性的双链DNA病毒。其基因组较为庞大，适合进行较大的基因片段插入；同时其复制能力较强更好的杀伤肿瘤细胞；易于设计，可以共表达非病毒基因来增强治疗效果；具有不会引发炎症和免疫反应等优势。
➤ 牛痘病毒（Vaccinia virus, VV）是一种双链DNA病毒，具有长约190kbp的基因组，是一个很大的DNA病毒。牛痘病毒和其它病毒不同的是，牛痘病毒有两种形态，无包膜的IMV和有包膜的EEV。
优点：复制速度很快；基因组不整合到宿主细胞染色体中，不会引起插入致突变性；基因组很大，可以插入大段的外源基因（表达治疗剂）。
➤ 腺病毒（Adenovirus, Ad）一种无包膜的双链DNA病毒。由腺病毒改造而成的各类溶瘤腺病毒，被称为条件复制型/复制选择性腺病毒具备许多优势，包括：感染细胞范围广泛，几乎能感染所有类型的细胞；基因组不整合到宿主细胞染色体中，不会引起插入致突变性；病毒滴度高，容易于制备和纯化等。
但腺病毒作为溶瘤病毒也存在一些缺点，包括：自身免疫原性强，易引起机体对腺病毒本身的免疫排斥；另外有研究表明，腺病毒静脉注射容易在肝脏富集，引起毒副作用等。
溶瘤病毒的现状
目前，严格来说上市的溶瘤病毒产品只有2015年FDA批准的Amgen（安进）公司的T-vec（Imlygic，I型单纯疱疹病毒），用于黑色素瘤患者的局部治疗。大量的溶瘤病毒的研发处于临床试验阶段，其中大部分处于早期临床阶段。
不过，近些年来，溶瘤病毒的开发展现出强大的潜力，也是癌症治疗非常热门的方向。我国也涌现了一大批优秀的企业，包括亦诺微、天士力创世杰、滨会生物、中生复诺健、威溶特、养生堂、锤特生物等。
▲ 数据来源：星耀研究院
另外，科学家们也在不断探索新的毒株用于溶瘤病毒疗法的开发。
➤ 牛病毒性腹泻病毒（Bovine pestivirus, BVDV）
2020年7月，《血液与肿瘤学杂志》上发表了一项研究，意大利的研究人员首次研究了牛病毒性腹泻病毒（BVDV）作为溶瘤病毒疗法用于多发性骨髓瘤（MM）。研究发现，BVDV结合CD46受体，具有显著的抗MM活性。
BVDV是牛血清携带的最常见的外源病毒之一，是一种牛病原体，曾经有报道发现该病原体出现在人用生物制品的牛源原料中，并且许多国家都存在BVDV的牛群感染与流行。但研究发现，BVDV并不会导致人类产生疾病，因而该病毒被考虑用作治疗人类疾病的非人类病原体病毒，即溶瘤病毒。
➤ 粘液瘤病毒（Myxoma virus）
在2020年11月开展的第35届肿瘤免疫治疗学会年会（SITC 2020）上，OncoMyx公开了其根据兔子体内的一种兔痘病毒——粘液瘤病毒，开发的溶瘤病毒疗法的积极的临床前研究数据。
数据表明，通过瘤内注射或静脉给药后，该药物显著减缓了多种类型的肿瘤生长，并且，与PD-(L)1抑制剂联合使用时，缩小肿瘤和延长动物寿命的疗效更好。
粘液瘤病毒是痘病毒 （poxvirus） 家族的一员，且被分类为兔痘病毒属leporipoxvirus），是一种遗传物质为双股螺旋DNA的大型病毒。粘液瘤病毒与其它溶瘤病毒一样，能够直接感染肿瘤细胞使其死亡，同时释放肿瘤抗原，诱导机体对肿瘤细胞进行免疫应答。
结语
其实早在19世纪中叶，就有肿瘤消退与自然病毒感染同时发生的病例，其中最常见的病例是免疫功能显著抑制相关的血液恶性肿瘤患者。但这些自然病毒所带来的缓解是短暂的，通常只持续一两个月。
▲ 4项具有历史意义的临床试验（图片来源：Molecular Therapy）
这一百多年来，科学家们一直在寻找病毒作为癌症的治疗方法，20世纪50年代和60年代掀起了该领域的热潮。虽然20世纪70年代和80年代较为低迷，但过去的二十年又是一个复兴，并最终迎来了溶瘤病毒的首次上市批准。尽管有几款上市的溶瘤药物由于疗效不佳，没有得到广泛的应用，但是对溶瘤病毒的产业还是起到了重要的推动作用。
溶瘤病毒治疗并不是一个新发现，但随着科学研究的进步，科学家们不断克服了该领域的重重挑战。根据目前的发展趋势，溶瘤病毒终将会是癌症治疗的下一个重大突破。
参考资料：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/bjh.17116
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23025990/
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