从人体微生物组发现新型抗生素 | Nature Chemical Biology 论文推荐

来源 洛克菲勒大学

翻译 郭思瑶

审校 刘小鸥

研究人员在铺满耐 β-内酰胺类抗生素的金黄色葡萄菌平板上滴了25个新发现的抗生素的液滴，他们鉴定出其中两个分子液滴可以在周围产生抑菌圈（图中黑点）。图：Sean Brady

现今投入使用的抗生素大部分来自细菌产生的天然分子。鉴于抗生素耐药性的增加，发现更多的抗生素已经迫在眉睫。但诱导细菌产生新的抗生素是个棘手的问题。大多数细菌不能在实验室条件下生长。即使可以生长，大部分控制大量产生抗菌分子的基因也不会启动。

但是洛克菲勒大学的研究人员已经发现了解决此问题的方法。他们通过计算机手段识别微生物基因组中负责产生抗菌化合物的基因，然后人工合成那些化合物。他们已经在不培养细菌的情况下发现了两种可能有效的新型抗生素。

这支由基因编码小分子实验室（Laboratory of Genetically Encoded Small Molecules）负责人 Sean Brady 带领的队伍，通过搜索人体内细菌基因组数据库开始这项研究，他们用专门的计算机软件扫描上百个基因组，以寻求可能产生非核糖体多肽（许多抗生素的形成基础）的基因簇。同时他们也用软件预测这些基因簇产物的化学结构。

发现新型抗生素 humimycin

该软件一开始鉴定出了57个可能有效的基因簇，研究人员从中筛选出30个。Brady 和他的同事通过固相多肽合成法合成了25个不同的化合物。

通过检测这些化合物对人类致病菌的作用，研究人员成功鉴定出两个相近的抗生素 humimycin A 和 humimycin B。这两个都是在红球菌属（Rhodococcus）细菌中发现的。该种细菌之前在实验室条件下从未产生过类似 huminycin 的化合物。

两种 Humimycin 被证实对于抵抗葡萄球菌（Staphylococcus）和链球菌（Streptococcus）十分有效。这两种细菌都能引发人类严重感染，而且有发展出多种抗生素耐药性的趋势。进一步的实验显示，humimycin 通过抑制细菌内一种用来构建细胞壁的酶来发挥作用。一旦细胞壁构建通路被中断，细菌就会死亡。

相似的作用方式被运用到 β-内酰胺类抗生素上，该类抗生素是被广泛使用的广谱类抗生素，其作用效果经常由于细菌发展出的耐药性而减弱。如今科学家发现，其中一种 humimycin 可以使曾经打败β-内酰胺的细菌重新变得对抗生素敏感。

协同作用

在一次实验中，他们将抗β-内酰胺类的葡萄球菌暴露在 humimycin A和β-内酰胺类抗生素中，这些顽固的细菌又重新被打败了。引人注目的是，即使单独的 humimycin A 几乎不起什么作用，两种抗生素配合仍十分有效。Brady 认为这是由于两种化合物作用在同一生物通路的不同阶段。

 “这就像是在一个水管上拧两个结”，他说。即使单独一个结并不能完全阻止水流，“最终也不再有水可以通过。”

为了进一步证实这个观点，Brady 和同事用耐β-内酰胺类抗生素的金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）感染小鼠，这种细菌经常引起医院里病人的耐药性感染。之后用 humimycin A 和 β-内酰胺类抗生素联合处理的小鼠生长状况远远好于那些用单独一种药物处理的小鼠。这个发现给那些感染了耐 β-内酰胺类抗生素的金黄色葡萄球菌的病人提供了新的治疗方案。

Brady 希望这个发现可以启发科学家们去发掘细菌的基因组，以发现更多的可以产生类似结果的分子。他期待把这个方法应用到人体微生物组以外的多种细菌中，那里可能隐藏着独特的分子宝藏，且不说还有更多未被基因组测序的细菌，但毋庸置疑的是，这一切的实现都只是时间问题。

原文链接：http://phys.org/news/2016-11-antibiotics-sifting-human-microbiome.html

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论文信息

【题目】 Discovery ofMRSA active antibiotics using primary sequence from the human microbiome

【作者】 John Chu,     Xavier Vila-Farres,    Daigo Inoyama,  MelindaTernei,  Louis J Cohen,    Emma A Gordon,       Boojala Vijay B Reddy,       ZacharyCharlop-Powers, Henry A Zebroski,     RicardoGallardo-Macias, Mark Jaskowski, Shruthi Satish, Steven Park,    David S Perlin,       Joel S Freundlich       &Sean F Brady

【刊期】 Nature Chemical Biology 12, 1004–1006 (2016)

【日期】 Publishedonline 17 October 2016

【doi】10.1038/nchembio.2207

【摘要】Here we present a natural product discovery approach,whereby structures are bioinformatically predicted from primary sequence andproduced by chemical synthesis (synthetic-bioinformatic natural products,syn-BNPs), circumventing the need for bacterial culture and gene expression.When we applied the approach to nonribosomal peptide synthetase gene clustersfrom human-associated bacteria, we identified the humimycins. These antibioticsinhibit lipid II flippase and potentiate β-lactam activity againstmethicillin-resistant Staphylococcus aureus in mice,potentially providing a new treatment regimen.

【链接】http://www.nature.com/nchembio/journal/v12/n12/full/nchembio.2207.html

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