细菌真能辅助抗癌？和默克合作的公司进入最关键节点

Original 617 肠道产业 2022-01-16

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这是《肠道产业》第 246 篇文章

编者按：

之前我们介绍了一家专情于单菌株的微生物初创公司 4D Pharma，今天我们再来介绍一家专注于单菌株活体疗法的微生物公司 Evelo Biosciences。

Evelo 公司起初关注癌症，希望能够通过单菌株活体疗法开启癌症的新篇章。而后，该公司进一步拓展到了炎症性疾病，旨在更大程度地改善医疗保健。

目前，Evelo 公司正在积极研究其单菌株候选产品 EDP1503 与默克公司的 PD-1 抑制剂 KEYTRUDA 联用的效果，3 项相关的 1/2 期临床试验已经启动。相关结果预计今年年中公布，非常令人期待。

今天就让我们一起来聊聊这家初创公司背后的故事。

Evelo Biosciences 公司

2015 年，正在研究癌症新疗法的 Thomas Gajewski 注意到实验老鼠的异常之处。Gajewski 是芝加哥大学的医学和病理学教授，他的实验室从 JAX 和 Taconic Biosciences（TAC）两个不同的供应商处购买了小鼠。

当研究人员将小肿瘤植入 JAX 小鼠的皮肤下时，这些小鼠的免疫系统就开始与癌症进行激烈的斗争。相比之下，TAC 小鼠仅表现出较弱的免疫反应。然而，将这两组小鼠放在同一个笼子里混合数周，这种差异就消失了。TAC 小鼠能够以与 JAC 小鼠相同的强度抵抗癌症。

Gajewski 意识到，这种区别可能是由于小鼠的微生物组差异造成的。JAX 小鼠肠道中的某种物质可能会极大地提高其抗癌能力，并且在两组小鼠进行交流后，这种物质能够转移到 TAC 小鼠身上（可能是小鼠接触了彼此的粪便）。

这项发现让 Simba Gill 非常激动，他是一家位于马萨诸塞州剑桥的生物技术公司的首席执行官。这家公司叫做 Evelo Biosciences，使用微生物治疗癌症正是 Evelo 公司所要解决的重要问题之一。

Evelo 公司于 2015 年成立，该公司希望加强人们对小肠在生物学和免疫学中所起作用的理解，并依据此开发新药。据 Evelo 公司官网介绍，公司名中的“Evelo”意为改造、根除，而 Evelo 公司的使命就是大幅改善医疗保健，并将小肠作为生物学的中心。

那么这家公司源起何处呢？

图片来源：ENDPOINTS NEWS

从孵化项目到IPO

Evelo 公司真正的诞生地是 VentureLabs，VentureLabs 是风险投资公司 Flagship Pioneering 的创业孵化器。

起初，Evelo 公司专注于开发癌症的微生物疗法，后来，在 2016 年 7 月该公司与一家专注于免疫和炎症性疾病的公司 Epiva Therapeutics 公司合并，并保留了 Evelo 公司的名字。于是，炎症性疾病也成为了 Evelo 公司研究的一个方向。

根据公司的相关资料，Evelo 公司已经筹集了超过 1.5 亿美元的融资。实际上，该公司自成立以来就吸引了许多人的兴趣，有不少的投资者和合作者：

2016 年 8 月，Evelo 公司与梅奥诊所建立免疫微生物癌症疗法研究的合作。
2017 年 7 月，Evelo 公司宣布完成 5000 万美元的 B 轮融资。
2017 年 11 月，Evelo 公司再度与梅奥诊所合作开展关于炎症和神经炎症疾病的研究。
2018 年 5 月，Evelo 公司完成 IPO，筹集了 8500 万美元，于纳斯达克上市，股票代码为“EVLO”。
2018 年 11 月，Evelo 公司宣布与默克公司共同合作，开展癌症方向的微生物治疗方法研究。

而支持 Evelo 公司顺利创建到 IPO 上市的背后，无疑是一支优秀的领导团队。

作为 Evelo 公司的首席执行官，Gill 拥有丰富的经验，他从事生物技术行业已经有三十余年。在伦敦国王学院获得博士学位后，他早期就职于 Celltech 公司从事抗体方面的工作。后来他在一家利用干细胞治疗疾病的公司工作，并与生物技术行业的企业家 Alejandro Zaffaroni 合作了十年。

Gill 说：“我的整个职业生涯都奉献于大胆的生物技术平台。我所说的平台是指一种新的医学模式，它具有非常广泛的适用性，允许产品以其他产品不可能的方式治疗疾病。”

那么，Gill 管理的 Evelo 公司有怎样的新颖之处呢？

专注单菌株活体疗法

“人类与体内的微生物共同进化，”Gill 说，“由于这个原因，我们的假设是很可能存在一些特定的菌株已经进化出可以通过肠道与免疫系统发生相互作用并调节宿主系统生物学的功能了。”如果 Evelo 公司能找到这些特定的菌株，那么他们就有可能使用它们来开发新药物。

Evelo 公司的想法是用单一的菌株来填充胶囊，胶囊被吞下后，它会进入小肠以及与内脏相关的淋巴组织。而树突细胞能够感应到肠道发生的这种变化，并会向淋巴系统发出警报，然后机体会根据感应到的微生物，产生特定的免疫反应。

以癌症为例，Gajewski 的研究团队发现当双歧杆菌被引入老鼠的消化系统时，动物免疫系统攻击肿瘤细胞的能力会提高。

于是，首要问题在于如何找到这些特殊的菌株。

为了寻找到这些特殊的单菌株，Evelo 公司开发了一个集成平台。这个平台旨在识别微生物的单个菌株，并将其开发为靶向小肠中的细胞且具有确定药理特性的药物。

这个平台包括 4 大模块：

第一个模块是通过人微生物组数据和动物模型鉴定具有药理作用的微生物菌株。
第二个模块是基于筛选出来的菌株确定单一菌株及产品形式。
第三个模块是确定药物靶向的位置和合适的剂量。
第四个模块是通过公司特有的流程进行药物的生产，以保证产品的活性和质量。

此外，该公司已经通过专利申请为其发现的菌株提供了多层保护。

专注癌症和炎症性疾病

基于该平台，Evelo 公司目前正在积极地进行 10 条管线的研发，主要分为癌症和炎症性疾病两大块。虽然该公司一共开设了 10 条管线，但是实际涉及到的候选药物只有以下几种：EDP1815、EDP1867、EEV894、EDP1503 和 EDP1632。

在炎症性疾病方面，主要涉及了 3 款候选药物——EDP1815、EDP1867 和 EEV894。

其中，EDP1815 针对的疾病有多种，包括银屑病、特异性皮炎、病毒感染等。适用于银屑病和特异性皮炎的 2 条管线都已经进入了 1b 期临床试验阶段。

2019 年下半年，Evelo 公司公布了两组轻度至中度的银屑病患者的 1b 期中期临床阳性数据。结果显示，两种剂量的 EDP1815 的耐受性良好，但是与安慰剂相比总体没有差异。

虽然接受 EDP1815 治疗的两组患者在给药 28 天后，病变严重程度平均评分和 PASI 评分均降低，但是仅在高剂量组中发现，在最后一次给药后的 14 天，病变严重程度平均评分（治疗组 24%比安慰剂组 7%）和 PASI 评分（治疗组 21%比安慰剂组 3%）会发生持续下降。

基于该结果，Evelo 公司决定对 EDP1815 的配方进行改良。

目前，Evelo 公司已经与美国食品药品监督管理局（FDA）和英国药品与保健产品监管局（MHRA）商定了 EDP1815 的 2 期临床试验设计，2 期临床试验计划纳入 180 人，以评估 3 种剂量的 EDP1815 新制剂效果。该临床试验计划在 2020 年第二季度启动，并在 2020 年底之前公布中期数据。

而关于 EDP1815 新制剂治疗特异性皮炎的效果，Evelo 公司表示使用 EDP1815 新制剂治疗的 24 名轻度至中度特应性皮炎患者的初步临床数据预计将于 2020 年第二季度公布。

此外，Evelo 公司还将根据最新的临床结果考虑是否进一步扩大 EDP1815 的适应症，潜在的适应症包括银屑病关节炎、轴向脊椎关节炎、类风湿关节炎等。

而其他两种针对炎症性疾病的候选药物目前均处于临床前阶段。EDP1867 针对哮喘，预计 2020 年下半年开始进行 1b 期临床试验。而 EEV894 仍处于研究初期，具体的适应症尚不明确。

在癌症方面，Evelo 公司与默克公司开展了临床合作，将研究 EDP1503 与默克公司的 PD-1 抑制剂 KEYTRUDA 联用的效果。

2018 年 12 月，Evelo 公司在三个队列中启动了 EDP1503 与 KEYTRUDA 联合使用的 1/2 期开发标签研究，针对以下 3 种疾病：微卫星稳定型结直肠癌、三阴性乳腺癌以及在 PD-1/L1 抑制剂治疗后复发的多种肿瘤类型的患者。

2019 年 11 月，Evelo 公司宣布已经全面招募了先前转移性疾病治疗均失败的微卫星稳定型结直肠癌患者。在队列中有一些患者表现出了长期稳定性，且在 EDP1503 单药治疗期间，肿瘤活检也观察到了细胞浸润生物标志物的变化，Evelo 公司表示这与 EDP1503 的临床前观察一致。

Evelo 公司期望在 2020 年上半年报告 EDP1503 临床试验的更多数据。

此外，Evelo 公司还在开展针对神经炎症的 EDP1632 的研发。

除了第一批候选产品以外，Evelo 公司表示在发现计划中找到了一些其它具有潜力的单菌株，他们后续将对这些菌株进一步研发。

新疗法会突破现代医学的局限性吗？

Evelo 公司坚信单菌株能够为疾病各个阶段的患者提供新的治疗可能性，同时认为单菌株还有可能可以改善其他药物的研发，包括加快研发速度、提供研发成功率和降低研发成本。

Gill 说：“现代医学仍具有很大的局限性，许多疾病要到晚期才能得到治疗，而且治疗的方法可能很昂贵，有副作用或者需要专业管理。而我们的产品可以在家中吞咽，预防疾病，确保肠道与机体其他部分保持平衡。”