浙江大学申有青教授课题组: 酶响应的树枝状大分子键合物在体外肿瘤球模型中的渗透作用
经过四十多年的研究和发展,目前已有多个纳米药物制剂实现了临床转化应用。但是,这些纳米药物在很大程度上只能降低原药的毒副作用,却未能显著提高药物疗效或延长患者的生存期,其主要原因是纳米药物固有的尺寸限制和实体肿瘤组织中固有的高渗透压、高细胞密度和乏血供等生物屏障导致了纳米粒子难以实现高效的肿瘤血管外渗和肿瘤组织浸润。
为了克服上述纳米药物的被动扩散瓶颈,提升其在肿瘤组织中的渗透效果,浙江大学申有青教授课题组设计了一种基于主动转胞吞作用来实现跨细胞传递和肿瘤渗透的纳米载药系统——利用γ-谷氨酰胺转移酶(GGT)响应特性的两性离子基团(BGA)修饰了以喜树碱为核心的第四代树枝状大分子(G4/CPT),合成了有精准结构和肿瘤特异性酶响应电荷反转的药物-树枝状大分子键合物(G4/CPT-BGA)。G4/CPT-BGA能够被肿瘤细胞膜上特异性高表达的GGT水解而阳离子化,从而触发吸附介导的细胞内吞作用并通过小窝蛋白介导的内吞途径进入细胞,在细胞内被分选至高尔基体,随后通过高尔基体途径被细胞外排,从而实现主动转胞吞作用和肿瘤球快速渗透(图1)。
图1 G4/CPT-BGA的酶催化电荷反转及其主动转胞吞作用示意图
研究人员通过激光共聚焦显微镜观察G4Cy5/CPT-BGA在三维肿瘤球中的渗透作用发现,G4Cy5/CPT-BGA与肿瘤球孵育后,其荧光信号逐渐从肿瘤球边缘向内部分布,具有良好的肿瘤球渗透作用(图2)。但是使用细胞內吞抑制剂(金雀异黄酮)和细胞外排抑制剂(布雷菲德菌素A)会显著抑制G4Cy5/CPT-BGA的肿瘤球渗透作用,证明了G4Cy5/CPT-BGA的肿瘤球渗透作用是依赖“內吞-外排”形成的主动跨细胞传递作用形成的。
图2 (a) 激光共聚焦显微镜观察转胞吞抑制剂布雷菲德菌素A(BFA)和金雀异黄酮(Genistein)对G4Cy5/CPT-BGA的肿瘤球渗透的影响; (b) ImageJ软件分析a)中G4Cy5/CPT-BGA的总荧光强度; (c) ImageJ软件分析G4Cy5/CPT-BGA在a)中白色箭头所示路径上的荧光分布
因此,G4/CPT-BGA的主动跨细胞转运机制能够基于纳米药物在肿瘤组织中的浓度梯度,实现药物在肿瘤中的深度渗透,具有不受肿瘤组织致密基质和纳米药物尺寸限制的特点,为突破纳米药物在实体瘤中被动扩散的瓶颈、设计同类具有更高渗透能力的抗癌纳米药物提供了一定的研究基础。
上述工作以论文形式发表在《高分子学报》2021年第5期(2021, 52(5), doi: 10.11777/j.issn1000-3304.2020.20257)“庆祝沈之荃院士90华诞专辑”中,陈思亲博士和周泉博士为文章共同第一作者,申有青教授为通讯作者。
原文链接:
http://www.gfzxb.org/fileGFZXB/journal/article/gfzxb/newcreate/gfzxb20200257shenyouqing.pdf
来源:高分子学报
浙大申有青教授、高建青教授和UNCLeaf Huang教授:雷公藤红素纳米乳诱导免疫原性死亡并下调PD-L1增强黑色素瘤治疗效果
浙大申有青教授课题组Adv. Mater.:“一石二鸟”——肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞双转染非病毒载体用于癌症基因治疗
浙江大学申有青教授和黄品同教授团队:首个主动运输型脂质体,增强药物的肿瘤富集和深部渗透,有效治疗实体瘤
浙江大学申有青教授和黄品同教授团队:首个主动运输型树状大分子-药物偶联物,克服实体瘤渗透难题,有望实现高效治疗胰腺癌
浙江大学申有青教授课题组最新综述:胞吞转运作用(Transcytosis)作为解决纳米药物的肿瘤血管外渗与瘤内渗透的新策略
浙大申有青教授和UCLA顾臻教授合作开发肿瘤高效渗透、高疗效的新型纳米药物
浙大申有青教授协同纳米特性、打造3S “变色龙”型高疗效肿瘤纳米药物
浙大申有青教授:设计酯酶响应型阳离子聚合物载体实现肿瘤内细胞选择性基因输送
浙江大学高建青教授课题组《Adv. Funct. Mater. 》:在干细胞膜仿生囊泡多功能化和靶向递送上取得新进展
浙大彭丽华副教授、高建青教授《Adv. Funct. Mater.》:在局部智能递药系统构建及加速组织再生领域取得新进展
浙江大学高建青教授课题组在干细胞外泌体复合水凝胶局部埋植用于脊髓损伤治疗上取得新进展
免责声明:部分资料来源于网络,转载的目的在于传递更多信息及分享,并不意味着赞同其观点或证实其真实性,也不构成其他建议。仅提供交流平台,不为其版权负责。如涉及侵权,请联系我们及时修改或删除。邮箱:info@polymer.cn
诚邀投稿
欢迎专家学者提供稿件(论文、项目介绍、新技术、学术交流、单位新闻、参会信息、招聘招生等)至info@polymer.cn,并请注明详细联系信息。高分子科技®会及时推送,并同时发布在中国聚合物网上。
欢迎加入微信群 为满足高分子产学研各界同仁的要求,陆续开通了包括高分子专家学者群在内的几十个专项交流群,也包括高分子产业技术、企业家、博士、研究生、媒体期刊会展协会等群,全覆盖高分子产业或领域。目前汇聚了国内外高校科研院所及企业研发中心的上万名顶尖的专家学者、技术人员及企业家。
申请入群,请先加审核微信号PolymerChina (或长按下方二维码),并请一定注明:高分子+姓名+单位+职称(或学位)+领域(或行业),否则不予受理,资格经过审核后入相关专业群。
点
这里“阅读原文”,查看更多