同济大学杜建忠教授课题组提出了一种可方便快捷制备纳米凹球的新方法

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自然界中一些特殊的凹陷结构，可赋予生命体神奇的功能。譬如，红细胞“两面凹”，是为了提升氧气运输效率；视网膜“中央凹”，是为了最大程度地保证中心视觉的敏锐度和精确度。因此，探索凹面的形成原理并可控地构建凹陷结构，是一件十分有趣、也很有意义的事情。

聚合物球的表面也会出现这种结构，他们将这种表面具有凹陷结构的球体称之为“凹球”。根据球体尺寸、表面凹陷数量和凹陷程度，可将凹球分为纳米碗、多孔球、酒窝球等。目前，通过模板法、共聚物自组装的方法制备凹球时，存在步骤较多、过程繁琐等问题。虽然采用均聚物自组装的方法可简化步骤，但对均聚物分子结构的设计有着较高要求。那么，如何将看似不能形成凹球的均聚物变成纳米凹球（dented nanospheres）呢？
针对上述问题，同济大学杜建忠教授课题组提出了一种可方便快捷制备纳米凹球（后文简称“凹球”）的新方法：用一种小分子二肽（后文简称“小肽”）与均聚物共组装，即可在纳米球表面“挖”出一个“大坑”，从而形成凹球（Scheme 1）。

Scheme 1.“小肽挖坑”示意图：（a）均聚物PHBzoMA在氢键作用和疏水效应驱动下仅自组装成没有凹陷的纳米球；（b）小分子二肽Fmoc-FF-OH为均聚物提供附加的π-π作用，协同氢键作用和疏水效应共组装成凹球。

由于芳香基团间易形成π-π作用，他们选用含有Fmoc基团和苯环的小肽Fmoc-FF-OH，与均聚物PHBzoMA通过溶剂交换法在DMF和水中共组装得到凹球。小肽的引入为均聚物组装体系提供了附加的π-π作用、协同氢键作用和疏水效应，降低了均聚物分子链的运动能力，最终和均聚物共组装成凹球（图1-2）。然而，“小肽挖坑”的能力会受到小肽含量（w_F）的影响。在相同的组装条件下，只有加入0 < w_F < 14.3 wt%的小肽才能够使球体表面形成凹陷，但小肽含量对凹陷程度无明显影响。此外，在均聚物侧链接枝小肽后形成的共聚物也能自组装形成凹球，证实了小肽的“挖坑”能力（图2）。为了进一步验证“小肽挖坑”这种方法的有效性，他们还采用了两种分子结构不同的小肽Fmoc-GG-OH（含Fmoc基团，不含苯环）和FF（含苯环，不含Fmoc基团）与均聚物共组装，均能形成凹球。

图1. （A-D）均聚物PHBzoMA自组装形成的纳米球，以及与小分子二肽Fmoc-FF-OH共组装形成的凹球的TEM和SEM图（w_F = 7.7 wt%；V_DMF/V_水 =  1/2；组装和透析：pH 7.0，25 °C）；（E-H）凹球的结构示意图及结构参数测量图：凹球直径（D），凹口宽度（W）和凹陷深度（H）。

图2. （A-C）均聚物PHBzoMA自组装、小分子二肽Fmoc-FF-OH自组装以及两者共组装前后的荧光光谱图和UV-Vis光谱图（w_F = 0 和7.7 wt%）；（D-E）不同接枝密度的二肽接枝共聚物PHBzoMA-g-(Fmoc-FF)自组装形成的凹球（V_DMF/V_水 = 1/2；组装和透析：pH 7.0，25 °C）

小肽的“挖坑”作用在上述实验中已经证实，但凹球表面的凹陷结构究竟是如何形成的呢？为了探究凹球的形成过程，他们追踪了不同水含量下小肽Fmoc-FF-OH和均聚物PHBzoMA组装体的结构变化。起初，这两种组分在低水含量（C_w= 29.8%）下聚集形成了原球（protospheres），原球外层聚合物玻璃化后形成渗透性较差的表面，阻止了有机溶剂小泡的排出。因此，随着水含量的增加，溶剂小泡融合成较大的溶剂泡并向球体边缘移动，导致球体一侧变薄、塌陷形成凹球（图3）。由此可见，凹陷结构的形成与原球内部有机溶剂泡的融合和扩散有着密切关系，这为构建可控的凹陷结构提供了一条新思路：通过改变组装条件来调节原球内部溶剂泡曲率，即可调控凹球表面凹陷程度。

图3. 均聚物PHBzoMA和小分子二肽Fmoc-FF-OH共组装形成凹球的过程（w_F = 7.7 wt%；V_DMF/V_水 = 1/2；组装和透析：pH 7.0，25 °C）

基于上述思想，他们选用不同的组装温度、有机溶剂种类和溶液pH值进行了一系列实验。首先，由于温度可以影响非共价键作用强度、改变高分子链的运动能力和柔性，因此他们希望通过改变组装温度来调节凹陷程度。低温（5 °C和15 °C）下，均聚物PHBzoMA和小肽Fmoc-FF-OH共组装时，无法形成凹球。但是，温度升高到35 °C时，则形成了多凹陷球（Multi-dented nanospheres）。这些结果证明了组装温度会影响凹陷结构的形成，但无法调节其凹陷程度（图4）。

图4. 均聚物PHBzoMA和小分子二肽Fmoc-FF-OH在不同温度下共组装形成纳米球和多凹陷球的TEM图和多凹陷球示意图（w_F = 7.7 wt%；V_DMF/V_水 = 1/2；组装：pH 7.0；透析：pH 7.0，25 °C）

另外，因为高分子在不同溶剂中的分子链柔性和舒展程度存在差异，于是他们使用相同的方法将均聚物和小肽在DMSO中共组装，得到了表面凹口较大、凹陷较浅的凹球（图5）。这些结果表明，基于不同溶剂间的溶解度参数和极性的差异，可以调节原球内部有机溶剂泡的曲率，从而调控凹球表面的凹陷。

图5. 均聚物PHBzoMA和小分子二肽Fmoc-FF-OH在不同有机溶剂中共组装形成不同凹陷程度的凹球的TEM图和示意图（w_F = 7.7 wt%；组装和透析：pH 7.0，25 °C）

理论上，改变溶液的pH值可以使PHBzoMA和Fmoc-FF-OH两种分子发生质子化/去质子化。因此，他们将这两种组分在不同pH值的溶液中共组装，发现在碱性条件下可以获得表面凹陷程度较大的凹球（图6），可见改变溶液pH值可以诱导分子间产生静电排斥作用，使得原球的体积和内部溶剂泡尺寸、曲率发生变化，从而实现对凹球表面凹陷程度的调节。

图6. 均聚物PHBzoMA和小分子二肽Fmoc-FF-OH在不同溶液pH下共组装形成不同凹陷程度的凹球的TEM图和示意图（w_F = 7.7 wt%；V_DMF/V_水 = 1/2；组装：25 °C；透析：pH 7.0，25 °C）

综上可知，他们可以通过改变小肽含量和组装温度控制凹陷的形成，改变有机溶剂种类和溶液pH值调节凹陷的程度，从而制备凹口宽度和凹陷深度不同的凹球。同时，该“小肽挖坑”策略的普适性，在另外一种均聚物PHpapMA的组装体系中也得到了证实（图7），表明了该策略还可拓展到其他均聚物组装体系。

图7. （A）均聚物PHpapMA结构式；（B-D） PHpapMA自组装形成纳米球以及与Fmoc-FF-OH共组装形成凹球的TEM和SEM图（w_F = 7.7 wt%；V_DMF/V_水 = 1/2；组装和透析：pH 7.0，25 °C）

该成果以“Denting Nanospheres with a Short Peptide”为题发表（Chinese J. Polym. Sci. 2021, DOI:10.1007/s10118-021-2599-7。同济大学硕士生林莎为论文的第一作者，杜建忠教授为通讯作者，该研究得到国家杰出青年科学基金支持。

原文链接：

https://www.xml-journal.cn/pdfonline/pdf/contentview/2859740425267fe1e304080a749d398478f8370f1158b856aab053447c33fb8c/cjps-2021-0158.pdf

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