晚期肺腺癌三代TKI耐药后发现RET融合，双靶联用总PFS达59个月！

病例速递

旁路激活是非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受三代EGFR-TKI二线治疗的重要耐药机制，约3%耐药患者发生了包括RET在内的融合变异^[1]。因此，全面精准诊断对于初治和EGFR-TKI耐药患者实现最佳治疗至关重要。

本期分享的是一例女性晚期肺腺癌病例。该患者自2017年12月基于NGS检测分别接受了吉非替尼和奥希替尼续贯治疗，2021年1月耐药后经世和一号^®大Panel检测发现CCDC6~RET融合、EGFR T790M消失等耐药机制，接受阿美替尼和普拉替尼联合治疗后获得疾病缓解，无进展生存期（PFS）合计长达59个月，目前仍在持续随访中。

专家简介

沈海波 教授

中国科学院大学宁波华美医院

胸外科病区主任、主任医师

• 中国医药教育协会胸外科专业委员会委员

• 浙江省医学会胸外科学会分会委员

• 宁波市老年医学会胸外科副主任委员

• 宁波市医学会胸心血管外科分会副主任委员

• 宁波市医学会胸腔镜分会委员

刘苏越 医生

中国科学院大学宁波华美医院

胸外科住院医师

病例分享

患者为72岁女性，咳嗽、咳痰1月余，2017年12月入院确诊为转移或浸润性肺（腺）癌。

2017年12月，确诊肺腺癌

基因检测发现EGFR 19del突变

吉非替尼治疗

穿刺细胞学检查：（4R淋巴结TBNA）转移或浸润性肺（腺）癌。

免疫组化：CK(pan)(+)、CK5/6(-)、CK7(+)、TTF-1(+)、NapsinA(+)、P40(-)。

基因检测（胸水标本）：EGFR 19外显子非移码缺失突变，丰度5.1%。

图1. 基因检测结果显示EGFR发生19外显子非移码缺失突变

治疗：自2017年12月31日起，予以吉非替尼片0.25g qd po+帕米膦酸针抗溶骨治疗。

复查：2019年6月，胸部CT提示效果良好，PFS维持21个月。

后续治疗：2019年9月胸部CT提示疾病进展（PD），于当地医院行AP化疗方案（培美曲塞联合顺铂）6次，后培美曲塞单药维持治疗，期间定期抗溶骨治疗。

2020年5月，疾病再次进展

基因检测发现EGFR T790M突变

奥希替尼治疗

全身骨显像：右后颅骨、颈椎、胸1椎体、右肩、右肩胛骨、右骶髂关节见放射性增高影，提示骨转移。

ddPCR单T790M位点检测（血浆标本）：EGFR T790M突变，丰度1.60%。

治疗：自2020年5月13日起，更换为奥希替尼80mg qd po靶向治疗。

随访胸部CT：自2020年5月到12月，主病灶持续缩小。

图2. 胸部CT提示奥希替尼治疗效果维持良好

后续治疗：2021年1月复查胸部CT提示肿瘤增大，期间更换为阿美替尼110mg qd po治疗，后增大剂量为165mg qd po，疗效评估依旧为PD。

2022年5月

NGS发现RET融合和T790M消失

阿美替尼和普拉替尼双靶治疗

复查胸部CT（2022年4月12日）：较前无改善。

病理活检（2022年4月20日）：考虑肺腺癌转移或累及。

基因检测（活检组织标本）：鉴于患者主病灶控制不佳且出现转移灶，故采用穿刺组织标本送检世和一号^®大Panel，结果除了EGFR 19del以外，还发现旁路激活变异CCDC6~RET融合及下游信号通路基因PIK3CA E542K激活突变，且原有EGFR T790M消失，以上可能是其潜在耐药机制。

图4. 活检组织采用世和一号^®大Panel 检测，结果提示EGFR 19del、RET融合和EGFR T790M消失

治疗：2022年5月19日起，更换靶向治疗方案为阿美替尼110mg qd po联合普拉替尼200mg qd po。

随访复查（2022年6月-7月）：2次随访复查，胸部CT提示肿瘤部分缓解（PR），这意味着双靶治疗有效，目前持续随访中。

图5. 2022年4月-7月随访胸部CT提示PR

病例总结

一例女性肺腺癌患者，基于基因检测结果（EGFR 19del突变）接受EGFR TKI治疗，疾病进展后再行NGS检测，发现EGFR T790M突变和CCDC6~RET融合、T790M消失等耐药机制，接受对应续贯治疗后截止目前已获超59个月的长PFS。

肺癌靶向用药的极大丰富和肿瘤分子诊断技术的快速进步，使NSCLC患者有机会应用最优的临床治疗方案进而获得更长的生存期。世和基因泛实体瘤大Panel世和一号^®，可全面覆盖肺癌驱动突变及耐药位点，且灵敏度高，具有极强的临床指导价值，助力肺癌的精准治疗和精细化管理。

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参考文献

1. Presented By Pasi Janne at 2019 ASCO Annual Meeting

作者：基因兔   审核：芋圆爆爆珠、硬核小仙女

世和基因致力于肿瘤精准医疗、伴随诊断及临床转化研究，为医院提供一站式NGS解决方案；中国独角兽企业

NGS及液体活检实验室获CAP / CLIA / ISO15189三重国际认证，213次通过国家卫健委临检中心室间质评

公司核心技术人员参与发表以及公司参与临床研究项目发表SCI论文480篇，总影响因子(IF)近4000分；2020年度江苏省科学技术二等奖：“肺癌精准医学高通量测序检测技术的创新与产业化”项目；拥有发明专利26项（其中境内24项）

2018年，公司研发的“EGFR / ALK / ROS1 / BRAF / KRAS / HER2基因突变检测试剂盒（可逆末端终止测序法）”获得国家药监局注册审批，系国内同期首批获准上市的肿瘤伴随诊断高通量基因检测产品之一

基于ATG-Seq等液体活检技术的CALIBRATE系列多癌种围术期大型临床研究成果相继发表。2021年5月，前瞻性多中心早中期肠癌术后ctDNA MRD大型临床研究（CALIBRATE-CRC）成果发表于J Hematol Oncol（IF=23.2）；2021年9月，液体活检预测直肠癌新辅疗效的大型临床研究（CALIBRATE-RC-nCRT）成果发表于PLoS Med（IF=11.6）；2021年11月，前瞻性早中期肺癌术后ctDNA MRD大型临床研究（CALIBRATE-NSCLC）成果发表于Nature Comms（IF=17.7）；2022年5月，ctDNA预测局晚期NSCLC精准放化疗疗效大型临床研究（CALIBRATE-LC/EC-CRT）成果发表于Mol Cancer（IF=41.4）；2022年10月，前瞻性早中期肺癌术后MRD ctDNA克隆分析大型研究（CALIBRATE-LuCaTH）成果发表于J Hematol Oncol（IF=23.2）。此外，世和正将MERCURY技术应用于多项MRD研究。2022年10月，基于MERCURY多组学技术预测直肠癌新辅疗效的大型临床研究（M-CALIBRATE-RC-nCRT）成果发表于Clinical Chemistry（IF=12.2）

基于MERCURY多组学液体活检技术的DECIPHER系列多癌种早筛研究成果相继发表。2021年10月，大型肠癌早筛临床研究（DECIPHER-Colon）成果发表于J Hematol Oncol（IF=23.2）；2021年12月，大型肝癌早筛临床研究（DECIPHER-Liver）成果发表于Hepatology（IF=17.3）；2022年6月，国内首个大型泛癌种早筛研究（DECIPHER-Multi）成果发表于Mol Cancer（IF=41.4）；2022年6月，国内首个基于cfDNA Motif特征的肺癌早筛大型临床研究（DECIPHER-Lung）成果发表于eBioMedicine（IF=11.2）；2022年11月，大型肺癌早筛临床研究（DECIPHER-Lung 2）成果发表于Am J Respir Crit Care Med（IF=30.5）

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