成功率不到10%……创新科学要怎样走出“死亡谷”？

▎药明康德/报道

2018年10月，京都大学的免疫疗法先驱本庶佑教授接到了一通来自瑞典的来电。电话那头，诺奖委员会祝贺他共享了当年的诺贝尔生理学或医学奖。放下话筒后，76岁的本庶佑教授显得很平静。在京都大学，他已是第10位诺贝尔奖得主。

▲京都大学素有日本“诺奖摇篮”之称（图片来源：Soraie8288 [CC BY-SA 4.0]）

素有日本“诺奖摇篮”之称的京都大学，不乏在生物医学领域带来卓越突破的顶尖学者。但就像所有科研人员都会遇到的瓶颈一般，一旦来自学术界的重磅研究走出象牙塔，就不得不面对科学转化效率低下的行业难题。对此，人们形象地做了比喻：在科学突破与创新疗法之间，横亘着一道“死亡谷”。

如何越过“死亡谷”？本周在京都大学的芝兰会馆，药明康德与学术界和产业界的多名领袖齐聚一堂，进行了一场题为“合作驱动创新——世界级研究遇上世界级平台”的探讨。来自亚洲、欧洲、以及北美的成功经验，带来了飞渡“死亡谷”的新思考。

▲多位行业领袖从各自所处的不同领域出发，分享了来自全球的成功案例

从诺奖级研究到突破性疗法

“药明康德很高兴能来到京都大学这所知名学府，与在座各位分享我们与学术界携手的经验，”药明康德联席首席执行官胡正国先生在开场致辞中说道：“促进科学突破转化为创新疗法，将拯救数千万患者的生命。”

▲药明康德联席首席执行官胡正国先生做开场致辞

京都大学的学者们深知创新疗法对患者的意义，也了解科学转化道路有多么漫长而充满挑战。事实上，诺奖光环笼罩之下的首个抗PD-1癌症免疫疗法nivolumab，就曾经历过一场披荆斩棘的艰难长跑。

1992年，京都大学的本庶佑教授课题组率先从小鼠中分离并发现了PD-1基因与蛋白。但直到7年之后，人们才发现这一靶点具有负调控免疫系统的能力。2002年，陈列平教授团队在一篇论文中确认PD-1/PD-L1通路是肿瘤细胞发生免疫逃逸的关键，这也为随后的癌症免疫疗法提供了重要理论依据。

▲本庶佑教授是2018年诺贝尔生理学或医学奖得主之一（图片来源：By 大臣官房人事課 (平成25年度 文化勲章受章者：文部科学省) [CC BY 4.0 ], via Wikimedia Commons）

从理论依据到重磅免疫疗法的诞生，期间又隔了10多年的时光。针对PD-1这一靶点，经历了Medarex最初的立项与筛选，与小野制药的后续合作，以及百时美施贵宝（BMS）对Medarex的收购，nivolumab在2006年才进入临床试验，并在2014年得到全球首批。此时距离首次发现PD-1蛋白，已经过去了整整22年！

这样的案例并非罕见。以同样斩获诺奖的RNAi为例。从最初发现这一现象，到首款RNAi疗法获批，中间相隔28年！而在去年引起热议的格列卫，从机理探索到成药，更是间隔了41年！

由此可见，重磅学术突破想要跨越“死亡谷”，绝非易事。根据Nature Reviews Drug Discovery的一篇最新综述，每4款进入2期临床的药物，就有3款会在3期临床前惨遭淘汰。而如果从进入1期临床的候选药物开始统计，最终能获批上市的概率更是不足10%！有人说，跨越“死亡谷”，这更像是一种对自然规律的挑战。

向“死亡谷”说“不！”

挑战自然规律需要策略。在本次探讨中，曾担任日本厚生劳动省医药食品局长，现任京都大学理事的阿曽沼慎司博士基于过去数十年来的丰富经验，强调了基础科研与外部资源之间相辅相成的重要关系。当依赖传统模式难以逾越研发“死亡谷”，我们需要找出全新的成功模式。

对初创企业而言，学术界能将其核心技术进一步完善。在产研合作上拥有丰富实践经验的京都大学，阿曽沼慎司博士领导的“社会-学术协作创新中心”或鼓励初创企业将科研项目引入大学，或鼓励学术机构与企业对科研项目进行合理分工。不同的模式有望促成跨界合作，加速科学转化。

▲京都大学的两种合作模式（图片来源：京都大学社会-学术协作创新中心）

对科研第一线的学者来说，他们同样需要外部资源的助力。专注于发现靶向RNA药物的萩原正敏教授谈到，为了让无药可治的患者用上创新疗法，他在15年前就开始创业，推动一款抗病毒新药的研发。他表示，与外部专业人士的协作能够降低研发成本，将项目快速推进至临床。侧重癌症精准治疗的武藤学教授对此也深有体会，通过与外部合作，他的研究中已有多项诊疗技术进入临床阶段。

诸多有助于跨越“死亡谷”的外部资源中，赋能型研发平台近年来在药物发现，科学转化，以及临床应用中扮演了愈发重要的角色。就加速创新转化，药明康德执行副总裁兼首席商务官杨青博士分享了多个来自全球的成功案例：在美国，药明康德协助凯斯西储大学，德克萨斯大学西南医学中心，以及MD安德森癌症中心的伙伴们快速扩大化合物合成规模，推进早期安全性试验以及临床试验的进行；在以色列，药明康德协助希伯来大学的伙伴们快速进行药物化学方面的设计迭代与测试，短短20-30轮就完成了苗头化合物到先导化合物的优化，活性是最初苗头化合物的1000倍！这些工作都有效缩短了将科学发现转化为在研创新疗法的时间。

▲药明康德执行副总裁兼首席商务官杨青博士分享了多个赋能创新，加速转化的故事

从国际药企的角度，拜耳创新中心高级合作经理八代好司博士肯定了产业合作，扶植创新的重要价值。他谈到，学术机构中的基础研究没有商业压力的驱使，更为“自由”，而突破性的科学也往往源自于此。“业界要做的就是保持耐心，鉴别出有潜力满足未竟需求的项目。”八代好司博士进一步指出，通过与学术机构以及生物技术公司的长期合作，大型药企有望收获更多新靶点、扩充研发管线，与此同时，业界投资带给学术机构的回报则能进一步促进前沿科学的发展。

打造创新引擎

当学术创新走出象牙塔，拥抱外部资源，当产业界重新审视创新源头，寻找下一个颠覆性突破，诸位行业领袖期待产研合作的根基之上，能够生长出一个繁荣多样，蓬勃发展的生态系统。

▲专题讨论中，多位行业领袖探讨了跨越”死亡谷“的策略

在专题讨论中，武田湘南健康创新园区总经理藤本利夫博士以波士顿为例，讲述了创新生态系统的重要性。作为全球学术重镇，波士顿地区汇聚了哈佛大学和麻省理工学院等顶尖学府与科研机构。早期的产研合作，也催生了大量生物技术初创公司，使得波士顿地区如同硅谷和圣地亚哥一样，充满创新活力。

在创新活力的吸引下，近10年来，许多大型医药公司开始进驻波士顿地区，进一步完善了生态系统的体系。在这里，创新种子可以萌芽，幼苗可以成长为参天大树。波士顿地区之所以能成为全球生物医药创新引擎，生态系统的助推作用不言而喻。

▲DELopen的核心运营模式（图片来源：基因编码化合物库平台）

在这种创新生态系统中，研发赋能平台能更好地促进先进技术的广泛应用，因此有其独特而重要的生态位。以DNA编码化合物库（DEL）这一新兴革命性技术为例，由药明康德联合哈佛大学、麻省理工学院、斯克利普斯研究所等顶级学术研究机构共同发起的应用平台DELopen有望形成一个良性循环：产业界将向该平台免费提供DEL化合物库，而学术界则将从中寻找潜在成药靶点。这能以前所未有的规模对小分子药物进行筛选，高效完成早期药物发现。该平台的科学顾问委员会中也不乏Richard Lerner教授（DEL技术最初设想者之一）等院士和诺奖得主，彰显了学术界对这一模式的看重。

“创新想法的多样性有助于最终成功。无论是科学家，还是像药明康德这样的优秀研发赋能平台，大家的目标都是为患者带来更好的疗法，” 萩原正敏教授补充道：“带着这样的目标，学术界乐于和生态系统中的更多成员开展多样化的合作。”

全球合作，造福全球病患

正如近年来行业趋势所呈现的那样，新兴生物医药公司与早期创新所扮演的角色愈发重要。一方面，根据IQVIA的一份行业报告，目前的后期研发管线超过70%来自这些新兴公司！另一方面，来自早期研发项目的合作也吸引了越来越多的大型投资。在创新引擎轰鸣声中，我们期待进一步缩短创新想法进入临床的时间，加快顶级科学的转化速度。当”治愈患者“的梦想飞越死亡谷，我们有望加速带来更多创新疗法，造福全球病患！

本文题图来自Pixabay

参考资料：

[1] Trends in risks associated with new drugdevelopment: success rates for investigational drugs. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20130567

[2] Office of Society-Academia Collaboration for Innovation, Retrieved from https://www.saci.kyoto-u.ac.jp/en/

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