胰腺癌丨FDA批准奥拉帕尼为gBRCA突变转移性胰腺癌的一线维持治疗

2019年12月30日，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准PARP抑制剂 Olaparib（奥拉帕尼）用于携带有害或疑似有害胚系BRCA突变（gBRCAm），至少16周一线含铂基础化疗无疾病进展成年转移性胰腺癌患者的维持治疗。胰腺癌患者需根据 FDA 批准的奥拉帕尼伴随诊断产品 BRAC Analysis CDx^®  进行检测并选择治疗。¹

奥拉帕利现在是经生物标记物选择（gBRCAm）的晚期胰腺癌患者中唯一获批的靶向药物。在胰腺癌患者中进行gBRCA的检测将会显得非常重要！

2019年6月2日，ASCO公布POLO的III期主要临床试验终点，² 6月2日该结果同步发表于《N Engl J Med》；³

2019年7月2日，胰腺癌 NCCN 2019.3 版指南推荐奥拉帕尼作为gBRCAm突变转移性胰腺癌的一线维持治疗；⁴

2019年12月30日，FDA批准奥拉帕尼作为gBRCA突变转移性胰腺癌的一线维持治疗。¹

此次美国FDA肿瘤药物咨询委员会以7票对5票对批准奥拉帕尼（Olaparib）批准于gBRCA突变转移性胰腺癌患者的一线维持治疗表示支持。FDA同时批准 BRACAnalysis CDx^® 作为其伴随诊断，以确定哪些胰腺癌患者有资格接受奥拉帕尼的治疗。BRACAnalysis CDx^® 的目的是检测胚系BRCA1和BRCA2变异（gBRCA1/2m），并对已识别的变异提供临床解释。

▲ BRACAnalysis CDx^® 检测流程

此次批准是基于III期的POLO临床试验数据，该数据显示，与安慰剂相比，奥拉帕利的无进展生存期（PFS）有统计学意义和临时意义上的改善。奥拉帕尼将携带有害或疑似有害胚系BRCA突变（gBRCAm）转移性胰腺癌患者的PFS或死亡时间几乎增加了一倍（翻了一倍），奥拉帕尼组为 7.4 个月，而安慰剂对照组为 3.8 个月，使疾病进展风险降低了47%。^2,3,5,6 此外，两年后，奥拉帕尼组无疾病进展的患者为 22.1％，而接受安慰剂的患者为 9.6％。

▲ POLO临床试验方案

▲ POLO临床试验奥拉帕利vs安慰剂PFS

奥拉帕利作用原理

Olaparib可谓是PARP抑制剂领域名副其实的first-in-class，也是第一个潜在利用DNA损伤反应（DDR）途径缺陷（如BRCA突变）优先杀死肿瘤细胞的靶向药物。

PARP是一种在修复单链DNA断裂过程中至关重要的酶，在存在BRCA基因有害突变的肿瘤细胞中，BRCA1/2介导的DNA修复途径发生缺陷，当PARP介导的DNA修复途径也被抑制后，DNA断裂得不到修复，DNA损伤积累，导致细胞凋亡，即合成致死效应（Synthetic lethality）。同理，BRCA基因突变的肿瘤细胞存在同源重组修复缺陷（HRD），影响DNA双链断裂修复过程，导致癌细胞对于诱导DNA双链断裂的化疗药物极为敏感。

▲ PARP抑制剂作用原理

胰腺癌PARP抑制剂的未来

我们知道胰腺癌胚系BRCA（gBRCA）突变的患者大约为6％~7％，体系BRCA（sBRCA）突变的患者大约为3％~4％。正如研究所示，FDA批准将首先针对胚系BRCA突变（gBRCAm），但会提出相关问题，让研究者在这项研究也会关注体系BRCA突变（sBRCAm）。

BRCA家族中还有其他基因和突变，如PALB2基因，CHEK2基因，ATM基因等——它们都是范可尼贫血通路一部分。这些是基于其他群体一些研究的突变，我们知道这些突变是常见的，问题是我们是否也能得到与BRCA突变一样的结果呢。

还有一大群人被称为同源重组缺陷（HRD）型胰腺癌，大约 30% 的胰腺癌是同源重组缺陷。在该组患者中也可以使用奥拉帕利吗？能将奥拉帕利与其他药物联合使用吗？这些正是胰腺癌PARP抑制剂未来需要探究的问题（此前，PARP抑制剂尼拉帕尼已被FDA批准用于HRD阳性晚期卵巢癌）。这些问题的答案，我们或许会在2021年ASCO上看到。

参考资料：

1.LYNPARZA® (olaparib) Approved by FDA as First-Line Maintenance Treatment of Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. Merck. Published December 30, 2019. https://bit.ly/2ZDWX4R. Accessed December 30, 2019.

2.Kindler HL, Hammel P, Reni M, et al. Olaparib as maintenance treatment following first-line platinum-based chemotherapy (PBC) in patients (pts) with a germline BRCA mutation and metastatic pancreatic cancer (mPC): Phase III POLO trial. Presented at: 2019 ASCO Annual Meeting; Chicago, IL; May 31-June 4, 2019. Abstract LBA4.

3.Golan T, Hammel P, Reni M, et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med.

4.胰腺癌NCCN指南 2019 V3

5.NDA 208558/Supplement 10 Lynparza (olaparib) tablets AstraZeneca [ODAC briefing document]. FDA. Published December 17, 2019.

6.Lynparza® for the Maintenance Treatment of Patients with Germline BRCA-Mutated Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas [sponsor briefing document]. Published November 13, 2019.

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