▎药明康德内容团队编辑
正确面对以及认识男性和女性在生理学以及病理学上的差异，能帮助我们提供更有针对性的医疗服务，也是促进男女“健康”平等的必要条件之一。近日，顶级医学期刊《柳叶刀》刊登了由美国、英国、瑞典、意大利与德国多所大学以及研究机构的学者联合发表的一项综述，详尽讨论了不同性别个体在健康、疾病以及诊疗方面的差异。
截图来源：Lancet
由于种种客观因素，”男女有别”的问题在医学研究数据获取阶段就已经出现。在动物实验阶段，由于雌性动物体内的激素波动，大量临床前研究者优先选用结果更加稳定的雄性动物。而在临床层面，由于承担着孕育的重要生理过程以及激素波动带来的不确定性，女性也更少成为药物的试验对象。尽管越来越多的科学期刊与研究机构要求在动物实验与临床研究中纳入混合性别的研究对象，但依旧有大量研究难以完全做到这一点。医学研究中女性数据缺乏的影响是巨大的。2001年，美国一项报告指出，1997年至2000年退市的10个药品中，有8个是由于”对女性的危害高于对男性的危害”。所以，了解男女之间在流行病学、病理生理学、临床特征、疾病进程以及对治疗反应等各方面的差异，对新药研发和临床实践至关重要。
在中学时期，我们就知道造成男女不同的最根本原因就是性染色体的存在。
Y染色体携带着一些功能特殊基因，让胚胎发育出男性的特征，同时，男性体内只有一条来自母亲的X染色体。Y染色体上的特殊基因会给某些疾病带来更高的风险，而X染色体的单一来源也可能让某些重要基因的表达不足或者偏高。反观女性，X染色体上的基因多样性更丰富，这也许会增加疾病发病率，也可能带来好处。这些遗传学差异不仅影响男女所患疾病的种类，还会影响发病率、临床特征以及病情轻重，甚至影响治疗。除此之外，男女在生活习惯上也天差地别。比如男性更容易抽烟和酗酒，女性更注重保养与卫生，这自然也会对健康产生影响；医疗系统在面对不同性别的病人时，应对方法也不尽相同。不难理解，在不同疾病中，都存在性别差异带来的深远影响。
▲以2017年美国数据为例（下文相关表述均指该数据），不同疾病在男性与女性造成的死亡占比（图片来源：参考资料[1]）
心脏病是人类健康的头号杀手。在2017年的美国，24.2%的男性死亡是由心脏病导致的，而女性中的这个数字为21.8%。尽管比例看似相近，实际性别差异却是巨大的。其中，缺血性心脏病（IHD）与心力衰竭是心脏病致死的主要原因。对IHD而言，女性患病的年龄明显更大，这首先是因为雌激素对心血管的保护作用；其次，女性大多因小血管闭塞导致心肌缺血，而男性大多是因为大血管闭塞。这让女性IHD的诊断更加困难，变相“延迟”了女性IHD的发病时间。如果针对女性开发新的检测、诊断方法，或许会因为提前发现疾病而拯救很多女性患者的生命。而对于心衰，女性中的65岁以上老年患者数量远远高于男性。尽管心肌缺血导致的心衰在女性中更少，女性却更容易在高血压与糖尿病的影响下发生心衰。与此同时，由于雌激素的抗炎症与抗纤维化作用，以及睾丸酮在心脏再生中的负面影响，女性发病后的心脏修复效果远远好于男性。这让为不同性别的心衰病人提供不同治疗方法变得尤为重要。现有治疗指南并没有对性别作出明显区分，但已经有研究证明，在心脏病治疗中，女性达到最佳生存概率所需的多种药物剂量都显著低于男性所需剂量。由于缺乏女性临床试验数据，进一步限制了相关药物的使用，女性的心梗治疗质量也低于男性。
图片来源：123RF
由癌症导致的死亡占男性死亡的21.9%，占女性的20.7%。百分比上的差距依然不大，但不同性别所患癌症种类不尽相同。比如女性的乳腺癌与男性的前列腺癌。男女共患的非生殖系统癌症也表现出了明显的性别差异。具体到不同的癌症种类来说，除了非吸烟者中的甲状腺癌，肺癌以及脑膜瘤在女性中的发病率更高，很多癌症中男性的发病率远远高于女性，比例高达2:1，咽喉癌、膀胱癌的男女比例更是达到了惊人的4:1。一些癌症男女发病部位或是生存预后也不同，比如女性结肠癌患病率更低，但结肠癌更容易发生在右侧，而右侧结肠癌预后通常更差；再比如，男性患上的胶质母细胞瘤往往更恶性。这种差异部分是由于吸烟、饮酒等生活方式导致的。但去除生活方式影响后，男性依旧有更高的患癌概率。这是因为女性体内拥有更多X染色体上抑癌基因的表达；而男性Y染色体则携带一些原癌基因，睾丸酮还会增强染色质的重塑，这也会进一步提高男性的患癌概率。在治疗层面，在黑色素瘤与非小细胞肺癌中，最近大热的免疫检查点抑制剂对男性的效果更好；由于男女之间的药物代谢调节网络的差异，女性在结肠癌治疗中获得的效果更好。因此，制定性别特异性的方案在今后的癌症治疗中必不可少。
由慢性呼吸道疾病导致的死亡占男性死亡的6.2%，占女性的5.2%。去除吸烟的影响后，非吸烟女性患慢阻肺（COPD）的概率明显高于男性，且早期发病的概率以及严重程度也更高。抽烟状况相同的情况下，女性也更容易发病及产生肺气肿。这些差别可能是由女性肺部在子宫中发育时的改变所导致的，妊娠期哮喘以及抽烟等还会进一步增加风险。这也意味着空气污染对女性的伤害更大。在哮喘方面，尽管男孩患哮喘的概率显著更高，但这可能是由于男孩更容易接触到室外诱发哮喘的因素。在青春期后，女性患哮喘的概率开始高于男性。在经期与孕期，女性的哮喘症状也会加重。有研究证明雌激素会加重哮喘炎症，而雄激素反之。在治疗层面，由于雌激素对COPD起保护作用，女性在停经后COPD会加速恶化，对该阶段病情应格外注意。万幸的是，由于女性表达更多的M受体，她们对抗胆碱（M受体拮抗剂）治疗的反应好于男性。
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因中风死亡的女性比例显著高于男性（6.2% vs 4.3%）。这可能是女性的平均寿命更长。但女性患缺血性中风的风险，随年龄的增长速度远远大于男性，并在大于80岁的人群中显著更高。这或与具有保护作用的雌激素随着年龄增长而减少有关。怀孕、避孕药、妊娠期糖尿病、高血压以及肥胖等都会显著增加女性的缺血性中风风险。尽管有证据证明阿司匹林对女性在缺血性中风上的保护作用更好，但对女性的治疗依旧不充分。由于女性患病时年龄偏大，她们更少接受溶栓及血栓切除术的治疗，针对女性开发更好的中风药物迫在眉睫。
因阿尔茨海默病（AD）去世的女性占6.1%，是男性（2.6%）的两倍以上。约三分之二的AD患者是女性。作为一种神经退行性疾病，该现象也与女性寿命更长有关。但另一方面，对于AD的重要致病因子APOE4-ε突变而言，65-75岁的女性携带者患上AD的风险是同年龄段男性携带者的4倍。全年龄段上，男性双APOE4-ε拷贝携带者的风险与女性单APOE4-ε携带者的风险类似，证明在年龄的影响之外，女性更容易患上AD。而孕期高血压、双侧卵巢切除以及更年期激素治疗也会进一步增加女性的患病率。
男性和女性死于2型糖尿病的比例分别为2.7%与3.2%，女性稍高。不同性别患上2型糖尿病的整体概率相似，但存在年龄差异：女性在年轻时患2型糖尿病的概率远高于男性，这种差距在中年期出现了反转，在晚年又接近相同。从疾病表现来看，性别差异主要出现在糖尿病前期。在这个阶段，男性更多出现空腹血糖的上升，而女性更多出现胰岛素抵抗。所以，糖尿病早期筛查应该根据性别适当调整，或选取受性别影响更小的指标，如糖化血红蛋白。妊娠期糖尿病的现象也说明了性别可能起到重要作用，而且女性患糖尿病会比男性增加更多的心血管疾病、癌症、中风以及痴呆症风险。这也导致女性接受2型糖尿病治疗后的效果不如男性。所以女性应该更加注重控制由不良生活习惯导致的糖尿病风险。
流感与肺炎造成了2.1%的女性死亡以及1.8%的男性死亡。尽管男孩更容易受流感影响，但在青春期到停经之间，女性的症状严重程度和死亡率都更高。决定病情的不仅有病毒增殖，还有人体的免疫应答，以及潜在负面作用。成年女性症状更严重，原因可能在于免疫系统特点，后者可能与睾丸酮的保护作用有关。但肺炎对男性造成了更多的伤害，这个现象在婴儿与老人中尤为明显。在急性肺炎中，男性的死亡率与预后都更加糟糕。这或许与女性双X染色体中更丰富的基因所带来的抵抗力有关；同时，男性的卫生习惯整体水平不如女性。正在肆虐的新冠病毒疾病也是如此，近期《自然》一篇论文就指出男性受新冠病毒的影响更大，性别所造成的免疫响应差异使得使得男性与女性感染新冠后的病情发展截然不同。在预防层面，女性在接种流感疫苗后产生的抗体滴度显著高于男性，这可能与X染色体相关的B淋巴细胞表面的免疫受体有关，雌激素也可能参与到高抗体浓度的表达。
女性死于慢性肾病的比例更多。自身免疫疾病、感染以及妊娠都是女性慢性肾病的风险因素，而男性睾丸酮可能对肾脏有一定的保护作用。女性死于慢性肝病的比例则更低。部分原因与酒精摄入有关。但因酒精代谢能力差异，在摄入同等量酒精的情况下，女性患酒精性肝病的概率远高于男性。与此同时，雌激素的保护作用让育龄女性患非酒精性脂肪肝以及后续肝硬化和肝癌的概率远远更低。另一种值得注意的疾病是抑郁症以及伴随而来的自杀。女性抑郁症的发病率是男性的2倍，这可能与X染色体中影响大脑结构的基因以及激素的波动有关。此外，80%自身免疫疾病的患者为女性，而男性患自闭症与帕金森病的概率分别是女性的4倍与2倍。
▲自身免疫疾病、神经退行性疾病和神经精神疾病中，患病率都存在强烈的性别差异（图片来源：参考资料[1]）
性别所造成差异在医学上是广泛存在的，涉及疾病的病因、发病率、诊断与治疗。综述最后，作者强调，关于疾病的病理生理学、临床表现以及治疗效果，性别是第一个，也是最重要的遗传因素，只有在临床实践和医学研究的各个层面将性别差异纳入考量，才能够更好进行诊疗决策，真正实现健康领域中的男女平等。
题图来源：123RF
参考资料（可上下滑动查看）
[1] Mauvais-Jarvis, F., et al., Sex and gender: modifiers of health, disease, and medicine. The Lancet, 2020. 396(10250): p. 565-582.
[2] Takahashi, T., et al., Sex differences in immune responses that underlie COVID-19 disease outcomes. Nature, 2020.
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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