郑大一附院《柳叶刀》发表病例：不明原因发热，基因测序查明感染

▎药明康德内容团队编辑

发热是临床工作中常见的症状，很多疾病都能导致发热，如感染、肿瘤（癌症）和炎症。找到病因针对性治疗，效果往往都能达到预期；但还有些病例，传统检查找不出病因且经验性治疗无效，病原宏基因组二代测序（mNGS）作为一种新兴的病原体检测方法，就派上用场了。

截图来源：The Lancet

近期，郑州大学第一附属医院感染科余祖江教授就在《柳叶刀》发表了这样的一例病例，讲述了利用病原宏基因组二代测序诊断利什曼病的全过程及治疗方案。

患者男，65岁，因发热、乏力、厌食15天来院就诊。

来院前患者曾在当地医院就诊，给予各种不同的抗感染药和退热药治疗，无效。

既往史：患者既往体健，住在中国河南省农村，最近没有旅行史。

辅助检查：脾脏肿大，超声测量厚70mm，长175mm。体温39.6℃，未见其它异常。

实验室检查：

血常规提示三系减少：

白细胞计数减少至2.15×109/L（正常范围为3.5×109/L–9.5×109/L），红细胞计数减少至3.75×1012/L（正常范围为4.3×1012/L–5.8×1012/L），血红蛋白浓度减少至9.95 g/dL，血小板计数降低至78×109/L（正常范围为125×109/L–350×109/L），中性粒细胞绝对计数降低至1.57×109/L（正常范围为1.8×109/L–6.3×109/L）；

其他实验室检查结果如下：

数据来源：参考资料[1]

T-SPOT.TB（Oxford Immunotec，Oxford，UK）检测结果为阴性；HIV和肿瘤标志物检查结果为阴性；血液和骨髓培养结果也均为阴性。

入院第2天，行骨髓穿刺，骨髓细胞学显示极低的骨髓增生异常和数个噬血细胞。

初步诊断：不排除恶性淋巴瘤、噬血细胞综合征、不明原因的感染性发热。

初期给与患者经验性治疗：静脉注射喷昔洛韦、比阿培南，口服伏立康唑治疗，病情无好转。

入院第5天，给患者做病原宏基因组二代测序，24小时内，在患者的外周血中同时检测到利什曼原虫（Leishmania）的基因组序列。

根据mNGS提供的线索，再次对患者进行了骨髓穿刺，涂片镜检显示：利什曼原虫无鞭毛体（如下图），证实了mNGS的结果。

▲骨髓穿刺显示巨噬细胞感染利什曼原虫无鞭毛体(箭头)。（图片来源：参考文献[1]）

该患者诊断为内脏利什曼原虫病，给予静脉注射两性霉素B（剂量为每日50mg）。治疗8天后，患者的发热已缓解；外周血mNGS检测显示利什曼原虫基因序列读数减少。

出院后进一步给予葡萄糖酸锑钠肌注治疗，剂量每日1.9g，连用10天。

1个月后随访发现：患者发热、乏力和厌食完全消退。

知识拓展

一. 病原宏基因组二代测序（mNGS）

mNGS是一种新兴的病原体检测方法，不依赖于传统的微生物培养，直接对临床样本中的核酸进行高通量测序，能够快速、客观的检测临床样本中的多种病原微生物，尤其适用于急危重症和疑难感染的诊断，目前临床上的运用越来越广泛。

二. 利什曼病

利什曼病是由原生动物寄生虫感染引起，这种寄生虫通过被感染的雌性双翅目白蛉叮咬传播。利什曼病有三种主要形式：内脏利什曼病（又名黑热病，是最严重的利什曼病，如不治疗，会导致超过95%的病例死亡）、皮肤利什曼病（最常见）和皮肤黏膜利什曼病。该疾病与营养不良、住房条件不佳、免疫系统薄弱有关，也与砍伐森林、建筑大坝、灌溉项目和城市化等环境变化也有关。据估计，每年全球共有70万至100万新发病例出现。

通常，对于皮肤和皮肤黏膜利什曼病而言，临床表现加上寄生虫检测可确诊，诊断内脏利什曼病要结合临床体征与寄生虫或血清检测。但传统检测具有一定局限性，常常会导致漏检。余祖江教授介绍，宏基因组二代测序具有无偏倚、不需假设、全面精确、快速便捷等优势，对感染病原体的鉴定具有极大的临床价值。正如本病例中，医疗团队通过宏基因组二代测序快速明确了内脏利什曼病的病原学诊断。

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参考文献：

[1] Wang, C., Li, A., Shi, Q., & Yu, Z. (2021). Metagenomic next-generation sequencing clinches diagnosis of leishmaniasis. The Lancet, 397(10280), 1213.

[2] 卢松科, 肖东升, & 柳建发. (2005). 杜氏利什曼原虫病的研究进展. 地方病通报, 20(4), 90-91.

利什曼病. Retrieved 2021年5月20日,from https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/leishmaniasis

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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