《柳叶刀》子刊：达格列净改善肾病重要指标，里程碑研究再添获益证据！

▎药明康德内容团队编辑

随着临床循证证据的不断快速积累，SGLT-2抑制剂已经成为2型糖尿病以及慢性肾病（CKD）的全新治疗标准。SGLT-2抑制剂达格利净最初作为降糖药面世，此后大量研究证实其在心肾方面为患者带来的获益潜能。

DAPA-CKD试验是达格列净用于预防CKD不良结局的大型临床研究，其结果证实对于伴有或不伴有糖尿病的CKD患者，达格列净均可显著降低患者肾衰以及心血管疾病和肾脏疾病死亡风险：2~4期有蛋白尿的CKD患者可降低肾衰以及心、肾死亡风险高达39%！基于其显著疗效，DAPA-CKD试验成为糖尿病学界和CKD学界一项具有里程碑式意义的研究。

近期，《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）连发两文，公布了DAPA-CKD试验中患者尿蛋白水平以及估算肾小球滤过率（eGFR）随治疗时间变化的分析结果，分别从尿蛋白和eGFR这两个指标进一步印证了达格列净的获益。

结果显示，达格列净能显著降低伴有或不伴有2型糖尿病CKD患者的尿蛋白水平（伴有2型糖尿病的CKD患者降低幅度更大），不仅如此，达格列净在减缓CKD患者eGFR快速下降方面也同样发挥了长期重要作用。未来，尿蛋白水平以及eGFR下降速度也将在CKD患者预后以及疗效评价中起到重要价值。

截图来源：The Lancet Diabetes & Endocrinology

DAPA-CKD试验旨在探索达格列净对比安慰剂用于伴有或不伴有2型糖尿病的CKD患者的疗效和安全性。复合主要研究终点为eGFR持续降低≥50%、肾衰竭、因肾病或心血管病导致的死亡。DAPA-CKD试验结果显示，达格列净治疗组患者上述复合风险降低31%（HR=0.69, 95%CI 0.51-0.72），且由于达格列净疗效突出，试验提前终止。当前发表的同期评论指出，这是“首个报告无论是否合并糖尿病，药物治疗（达格列净）均可安全有效延缓CKD患者肾功能进展以及降低全因死亡率的研究”。

针对DAPA-CKD试验中患者尿蛋白以及eGFR随时间变化的进一步预设分析，当前发表的两篇分析文章的结果提示：

• 达格列净显著降低了CKD患者尿蛋白水平。不仅如此，对于合并2型糖尿病、高水平糖化血红蛋白（HbA1c）抑或糖尿病性肾病的CKD患者而言，达格列净治疗所带来尿蛋白水平降低的幅度更大；

• 达格列净不仅显著增加了蛋白尿回归至微量蛋白尿（或更低）范围的可能性，还降低了因蛋白尿促进肾病发展的可能性；

• 达格列净能显著减缓CKD患者eGFR的长期下降。值得关注的是，尿蛋白水平早期降低的幅度与eGFR下降速度（eGFR随着时间减弱的程度）有关；

• 达格列净可减少CKD快速进展患者（eGFR每年下降＞5mL/min/1.73m²）的不良事件，如eGFR下降＞50%、肾衰竭、心力衰竭、心血管疾病导致的死亡以及全因死亡等的发生，对于合并2型糖尿病的CKD快速进展患者，治疗效果更为显著。

同期评论强调，尿蛋白水平用于CKD风险分层以及随访期间治疗疗效的评价具有无可争议的作用地位，尤其是当患者出现尿蛋白水平升高的情况，应考虑通过各种方式加强治疗。

不过，尽管尿蛋白水平被广泛用作CKD预后以及治疗干预疗效的生物标志物，但其在个体中存在较大的波动差异（高达40%）、缺乏对CKD病因机制的特异性也是不争的事实，因此其临床应用价值也面临着挑战，未来CKD治疗领域尚需更精准的生物标志物作为尿蛋白水平的补充，从而更好的用于CKD预后以及治疗疗效的评价。

值得关注的是，当前证据显示eGFR下降速度与患者临床治疗获益存在相关性，将eGFR下降速度作为研究终点或可使早期CKD临床治疗试验的开展成为可能。同期评论强调，未来更多CKD领域创新药物的研发或可考虑将eGFR下降速度作为研究的主要终点，并结合长期随访考察药物相关肾病不良事件及其安全性。

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题图来源：123RF

参考资料

[1] Tuttle,K. R. (2021). Forecasting therapeutic responses by albuminuria and eGFR slopeduring the DAPA-CKD trial. The lancet. Diabetes & Endocrinology. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00265-5

[2] Jongs, N., et al. (2021). Effect ofdapagliflozin on urinary albumin excretion in patients with chronic kidneydisease with and without type 2 diabetes: a prespecified analysis from theDAPA-CKD trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00243-6

[3] Heerspink,H. J., et al. (2021). Effect of dapagliflozin on the rate of decline in kidneyfunction in patients with chronic kidney disease with and without type 2diabetes: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial. The Lancet Diabetes& Endocrinology. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00242-4

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