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载脂蛋白E（APOE）-ε4等位基因是迟发性阿尔茨海默病（AD）的最强遗传风险因素，相对而言，APOE-ε2等位基因则具有保护作用。研究指出，如果携带一个APOE-ε4基因，AD的患病风险将增加2至3倍；如果携带两个APOE-ε4基因，风险将可能增加10倍，而过去认为最常见的APOE3则似乎对AD没有影响。
那么，除了这3种不同的APOE等位基因，APOE基因上的其他突变是否与阿尔茨海默病的风险相关？
近期，一项发表在《美国医学会杂志-神经病学》（JAMA Neurology）的研究发现，APOE-ε4（R251G）和APOE-ε3（V236E）基因突变可显著降低阿尔茨海默病的患病风险。具体来说，R251G突变可将AD的风险降低56%，V236E突变可将AD风险降低63%。
为了研究APOE罕见基因突变与AD之间的关系，研究者纳入了近55万名、平均年龄为64.9岁的参与者数据，其中包括67896名AD患者、28484名直系亲属患AD的人和340306名健康人数据进行分析。在主要分析中，使用线性混合模型回归或逻辑回归评估每个错义突变相关的AD风险。错义突变（missense variants）是编码某种氨基酸的密码子经碱基替换后，变成编码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变。R251G和V236E都是APOE的错义突变，可改变APOE蛋白序列中的单个氨基酸，这两种突变极为罕见，估计不到0.1%的人会发生上述突变。研究者分析发现，两种错义突变与AD风险降低相关，具体来说：- 有APOE-ε4（R251G）基因突变的人，发生AD的风险减少56%（OR=0.44，95% CI 0.33-0.59，P =0.00000047）；
- 有APOE-ε3（V236E）基因突变的人，发生AD的风险减少63%（OR=0.37，95% CI 0.25-0.56，P =0.0000019）。
此外研究者还发现，与没有携带这些突变的人相比，随着年龄的增长，携带这两种基因突变的参与者AD累积发病率增长更缓慢。论文中总结道：与大多数携带APOE-ε4的人不同，携带R251G突变的人患AD的风险有所下降。R251G突变仅改变了载脂蛋白E（APOE）基因中的一个氨基酸，但这种简单的改变似乎可以中和由APOE-ε4引起的阿尔茨海默病风险。此外，该研究也证实了V236E突变的保护作用。研究团队建议对这些突变进行蛋白质化学和功能分析，它们有可能指导相关药物的开发。该研究作者、斯坦福大学医学院神经病学教授Michael Greicius博士指出：“APOE-ε4产生的蛋白质有两个主要部分，一部分与蛋白质结合，另一部分与胆固醇结合。该研究观察到这种保护性突变，可能是影响与脂质（胆固醇或其他脂肪）结合的蛋白质部分，它位于APOE4蛋白的不同区域。”“该研究结果表明，在遗传学上就有一种减轻APOE-ε4风险的图景。如果我们能够更好地了解突变如何降低风险，这可能会为潜在的治疗靶点和/或生物学靶向治疗打开新大门。”点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问JAMA Neurology官网阅读完整论文。相关阅读
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[1] Yann Le Guen et al, (2022). Association of Rare APOE Missense Variants V236E and R251G With Risk of Alzheimer Disease, JAMA Neurology. DOI: 10.1001/jamaneurol.2022.1166
[2] Mutant gene stops at-risk people from getting Alzheimer's: Could it lead to treatment? retrieved JUNE 15, 2022. FROM https://medicalxpress.com/news/2022-06-mutant-gene-at-risk-people-alzheimer.html免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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