The Innovation Medicine | 靶向tau反义寡核苷酸有望成为对抗阿尔茨海默病的利器

导 读

随着人口老龄化趋势的不断深化，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）作为发病率最高的神经退行性疾病，已经成为全球面临的重要公共健康挑战。然而，目前仍没有治愈该疾病的有效药物。近年来，美国FDA批准了两种针对聚集型淀粉样蛋白的药物（Aducanumab和Leqembi），但关于它们的疗效和安全性仍存在一些争议。因此，我们亟需开发安全有效的治疗新方法。 

图1 阿尔茨海默病（AD）中的tau病理和反义寡核苷酸靶向tau治疗AD示意图

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的核心病理特征为神经细胞外的β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）和细胞内的神经原纤维缠结（磷酸化tau蛋白）。近年来，研究人员越来越关注与tau蛋白相关的病理变化，认为它在阿尔茨海默病的发病和进展中扮演着关键角色。以往的研究发现，在阿尔茨海默病中，磷酸化tau蛋白会通过多种途径在脑内逐渐积累，导致神经元之间的连接受损，进而影响记忆功能。相对于淀粉样蛋白聚集，tau蛋白的异常聚集与阿尔茨海默病中神经突触的受损、神经元死亡以及认知能力下降的关系更加密切。

近期的临床研究进一步证实了tau蛋白在阿尔茨海默病发病和进展中的重要性。一项发表在Nature Medicine上的研究报道了一个包含1200多名携带PSEN1基因突变患者家族，这也是世界上数量最多的阿尔茨海默病家系。通常情况下，携带PSEN1基因突变的个体几乎都会出现痴呆症状。在这个家族中，携带这一致病基因突变的患者大多都在在44岁左右出现轻度认知障碍。然而这个家族中存在两位“幸运”的患者，他们直到70多岁才开始出现认知障碍，比预期的发病年龄晚了整整30余年。研究人员进一步发现，与其他患者相比，这两位“幸运”的患者脑内磷酸化tau蛋白水平显著降低，但他们的脑内仍有明显的Aβ沉积，而这种tau蛋白特异性的保护性效果与他们体内独特的遗传变异有关，分别是APOE3基因的R136S突变和RELN基因的H3447R突变。这个案例为以tau蛋白为靶点来治疗阿尔茨海默病提供了希望。

近期，一项新的研究利用反义寡核苷酸（ASO）降低脑内tau蛋白水平来治疗轻度阿尔茨海默病患者。研究的核心是通过腰椎穿刺将针对tau蛋白的ASO直接注射到患者的脑脊液中，评估其安全性和疗效。研究结果表明，这种治疗方案在46名轻度阿尔茨海默病患者中表现出良好的安全性。治疗组和安慰剂组的患者仅出现了轻度至中度的不良反应，且治疗组没有出现严重的不良事件。在接受最高剂量ASO治疗的患者中，脑脊液中总tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平在24周后均显著下降了50%以上。尽管这项临床研究目前还处于Ib期，还需要进一步评估其疗效和安全性，但初步结果表明，ASO治疗可以显著降低总tau蛋白和磷酸化tau蛋白的水平。考虑到FDA在今年已经批准了ASO用于治疗渐冻症，ASO治疗在阿尔茨海默病领域的进展无疑是一个令人鼓舞的消息。

总结与展望

抑制磷酸化tau蛋白的聚集、促进磷酸化tau蛋白的清除以及阻止tau蛋白病理传播将是解决阿尔茨海默病复杂tau病理的重要方向。未来还需要进一步的研究来阐明tau蛋白功能障碍是如何引发阿尔茨海默病发生发展的具体机制。另外，考虑到tau蛋白在正常生理过程中的作用，还需要研究深入评估ASO降低tau蛋白水平对阿尔茨海默病患者可能产生的其他影响，以及长期风险。总体而言，通过ASO技术来降低脑内tau蛋白水平有望成为对抗阿尔茨海默病的一种有效手段。对于绝大多数在老年期发病的阿尔茨海默病患者，如果能够通过药物或治疗方法将发病时间延迟10-20年，这对个人、家庭和社会都将产生重要意义。

责任编辑

胡晓飞   陆军军医大学

钟   君   National Cancer Institute

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原文链接：https://www.the-innovation.org/article/doi/10.59717/j.xinn-med.2023.100020

本文内容来自The Innovation姊妹刊The Innovation Medicine第1卷第2期以Commentary发表的“Advancing the battle against Alzheimer's Disease: A focus ontargeting tau pathology by antisense oligonucleotide” (投稿: 2023-06-21；接收: 2023-08-10；在线刊出: 2023-08-14)。

DOI: https://doi.org/10.59717/j.xinn-med.2023.100020

引用格式：Lin R., Huang H., Tao Q. (2023). Advancing the battle against Alzheimer's Disease: A focus ontargeting tau pathology by antisense oligonucleotide. The Innovation Medicine 1(2), 100020.

作者简介

陶青青，浙江大学博士生导师，浙江大学医学院附属第二医院神经内科副主任医师，中国老年医学学会认知障碍分会委员，浙江省医学会神经病学分会认知与神经心理学组副组长，浙江省神经科学学会神经病学分会委员。长期致力于阿尔茨海默病的诊治优化和分子机制研究。主持国家自然科学基金2项，浙江省自然科学基金1项。以一作（共同）/通讯（共同）在Alzheimer's & dementia，Annals of neurology, Aging and disease, European journal of neurology等知名期刊发表论文20余篇。同时作为Alzheimer's & dementia，Neuroscience & Biobehavioral Reviews等期刊的审稿人。

Web：https://person.zju.edu.cn/2315120

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