红细胞输注的适应证和不良反应（NEJM综述）
红细胞输注的适应证
总体适应证
随机临床试验显示，观察性研究往往高估了输血相关的风险。大多数试验根据输血阈值将患者随机归入较高血红蛋白组（称为开放性输血组）或较低血红蛋白组（称为限制性输血组）。
最近有一篇包含31项试验的系统综述和meta分析评估了红细胞输注疗效。试验纳入超过12000例患者，其中输血最常见的适应证是整形外科手术（10项研究）、重症监护（6项）、心脏手术（5项）、胃肠道出血（5项）和急性冠脉综合征（2项）。限制性输血组患者比开放性输血组少接受43%的红细胞输注，平均血红蛋白浓度低1.3 g/dl。
两个输血组间的30天死亡率相似（限制性输血组相对危险度（RR），0.97； 95% CI 0.81 ~ 1.16）（图1）。两组的其他预后也没有显著差别，包括肺炎（RR为0.94；95% CI 0.80 ~ 1.11），心肌梗死（RR为1.08；95% CI 0.74 ~ 1.60）和心力衰竭（RR为0.78；95% CI 0.45 ~ 1.35）。
此外，在一项试验中，两组间平均3.1年随访的长期死亡率也相似（与限制输血组相比，开放性输血组RR值为1.09；95% CI 0.95 ~ 1.25）。
图1.比较限制和宽松输血对30天死亡率疗效的临床试验
许多试验一直使用7g/dl或8g/dl的限制输血阈值。在这些评估30天死亡率的试验中，用7g/dl阈值的结果与用8g/dl阈值的结果相似（检验差别，P = 0.56； I^2 = 0%）。
然而，这些试验中，大多数使用7g/dl做限制性输血阈的试验包括ICU患者，而使用8g/dl做阈值的试验包括各种诊断的患者。因此，不宜将较低输血阈的试验结果推广到使用较高输血阈的临床情境。
亚组患者的适应证
心血管病成人
死亡风险与贫血程度呈强相关性，在心血管病患者中死亡风险更高。因此，心血管病患者会从较高输血阈值中获益。
总的来说，限制性输血与心肌梗死风险增加无关。但是，一些证据支持有心血管基础病的患者开放性输血有益。
胃肠道出血成人
总共1522例胃肠道出血患者的三项研究显示：限制性输血组比开放性输血组死亡率更低（RR为0.65；95%CI 0.43 ~ 0.97；两组输血率间相差24.5%）。
限制输血组再出血风险也较低（RR为0.54；95% CI 0.51 ~ 0.93）。宽松输血组再出血率更高，可能由较高血容量使血管内压升高，引起出血血管血栓栓塞部位破损所致。
其他亚组的成人
纳入ICU 2840例患者的5项试验，包括脓毒症患者998例，显示两种输血阈值间死亡率没有显著差别（限制性输血组RR为0.97；95%CI 0.75 ~ 1.25；两组输血率间相差36.3%）。
儿童仅有一项研究评估儿童血红蛋白浓度<9.5 g/dl作为输血阈。涉及多个ICU中637例儿童，以9.5 g/dl作为开放性输血组和7g/dl的限制输血组比较。主要结局指标：新发或进展性多器官功能障碍综合征（两组发生率均为12%；95% CI -4.6~5.4）和次要结局指标死亡率间没有差别。
指南和建议
临床试验的数据清楚地显示对于大多数患者，血红蛋白7~8 g/dl 限制输血指征的安全性。
应遵循AABB（以前的美国血库协会）指南，建议：对既往有心血管病，行心脏或整形手术的患者，8 g/dl为限制输血指征，对其他大多数患者（包括ICU患者），采用7g/dl的输血指征。
重要的是意识到许多亚组患者，包括ACS患者、长期依赖输血的患者、血液系统疾病、癌症、血小板减少症或急性神经系统疾病患者，仍缺乏临床试验提供充分证据确定输血策略。
除了血红蛋白浓度之外，输血决策还应考虑包括血流动力学状况、出血速度、症状和患者总体状况在内的其他临床因素。
指导输血决策的生理学或实验室生物标记物还未确定。除急性出血病例外，医师应该一次只开具1个单位红细胞，且测定红细胞浓度，在增加输血前，实施临床评估。
输注红细胞的趋势
在发达国家，红细胞是最常输注的血液成分。尽管老年人癌症或心脏疾病的增加，输血量随之增加，导致输注红细胞随美国人口年龄增长而增加，但实际红细胞输注数由2008年高达近乎1500万单位，降低至2015年接近1200万单位（图2）。
图2.2008-2015年美国血液供应和使用的趋势
输注红细胞从2008年50 IU/1000人降低至2013年接近40IU/1000人。输血量减少的主要原因是以患者为中心的患者血液管理在全世界范围内的普及。
促进采取减少失血的外科技术和使用止血药物（如氨甲环酸），通过应用血栓弹力图获得更好的凝血监测技术在减少红细胞输注效果上起到重要的作用。
正在改善的安全性
输血传播疾病
在发达国家，输注浓缩红细胞传播疾病的风险已经非常低了（图3），最令人担心的病原体，例如人类免疫缺陷病毒（HIV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染的风险已经不足百万分之一。
图3.与其他无关风险相比较，红细胞输注的感染性和非感染性不良反应
虽然总有新感染源可能进入血液供应系统，但是当前的血液采集程序通过志愿献血者病史，体格检查，地理位置和旅行地区排除已知疾病流行或不能实施有效检测的地区，结合血清和核酸检测降低感染并发症风险。
美国会检测献血志愿者的梅毒（尽管现在没有登记病例）、乙型肝炎病毒（HBV）、HIV、人类T细胞病毒、HCV、西尼罗病毒和查加斯病，最近增加了寨卡病毒的检验。
有高风险的患者，供血者红细胞还进行巨细胞病毒抗体检测。
细菌感染在室温储存的血小板中也是大问题，但是在冷藏保存的红细胞中不是主要担忧。
减少病原体
减少病原体技术是一种主动通过广泛灭活血液成分中潜在感染病原体改善血液安全性的方法。这项技术目前已在美国用于血浆和血小板。几套处理红细胞的系统正在研究中，还没有任何系统在美国通过批准。这些病原体减少技术处理红细胞的安全优势需要权衡一定程度的细胞损害和增加处理费用的可能性。
输血的非感染性风险
历史上，轻度发热、寒战和过敏反应都是最重要的反应，发生率约为0.5%~1%。
随着认识的提高和并发症的报道增加，在输血最常见的风险中，输血相关循环过负荷占输血不良事件的1%~5%。
输血相关循环过负荷表现为心源性肺水肿，会导致急性呼吸窘迫。这一反应最常见于因充血性心脏病或冠状动脉性心脏病或急性肾功能衰竭导致液体过负荷的患者中。
输血相关容量过负荷的诊断标准包括：输血后6~12小时内，呼吸窘迫发生或加重，有液体过负荷、肺水肿、心脏增大、脑利钠肽水平升高、液体正平衡和对利尿有反应的证据。
输血相关循环过负荷的预防和治疗包括输注最小量的血液成份，减慢输血速度（最大速度，每个成份4小时）和输血前或输血间给予利尿。
呼吸窘迫较不常见的原因是输血相关急性肺损伤，输血后6小时内发生的一种非心源性肺水肿，特征性表现为缺氧和胸片的双侧肺浸润。
在没有其他急性呼吸窘迫综合征危险因素的情况下，能拟诊，但非常难以确诊，特别在重症患者中。基于最新数据，所有种类血液成分导致输血相关急性肺损伤的风险，据估计1例/12000单位。
输血相关急性肺损伤于终止输血后24~96小时内，在大多数患者中可逆转，能够通过支持治疗成功。发病机制主要通过献血者血浆中的白细胞凝集抗体介导，虽然假定多达20%的病例并非此类抗体介导所致。
采用缓和的策略，输血相关急性肺损伤关联富血浆成份（血浆和血小板）输血的风险在过去超过10年间，已经急剧下降。用红细胞和更少量血浆的风险非常低，但是在这一时期，食品和药品管理局（FDA）报道的大量死亡是由红细胞输注相关急性肺损伤导致。
溶血性输血反应可以是急性（速发性）或延迟的。速发性反应主要因为人类血样错误或患者确认失误的结果，输注了ABO血型不匹配的红细胞。
延迟型溶血性输血反应是在患者输注表达同源抗体的红细胞时，非ABO系统抗体水平低于输血前检验可检测出的低限所致。
作为脾脏内血管外红细胞清除速率较慢的结果，延迟型溶血性输血反应一般较速发型反应相对轻微，与永久性肾功能衰竭或死亡不相关。
最后，大量输血与许多并发症有关，包括低体温、高钾血症、稀释性凝血病和枸橼酸中毒。枸橼酸抗凝剂能快速经肝脏代谢，但是当足量枸橼酸快速输注或肝功能衰竭时，枸橼酸会和二价阳离子结合，导致低钙血症和低镁血症。肝脏将枸橼酸代谢为碳酸盐会导致代谢性碱中毒。大量输血的患者需要密切实验室和临床监测以确定这些并发症。
未来的研究
正在发展的新技术有助于输注红细胞的决策。血红蛋白浓度反映血液的氧气携带能力，但是不能提示组织氧合水平。正在研究直接无创评估组织氧合的方法，而且会结合血浆测定的方法，比如：乳酸或碱缺失，以更好地确定红细胞输注需要。
用氧气携带者血红蛋白形式作为红细胞疗效和安全性替代仍难以捉摸。几十年的实验室和临床研究还未能产生一种FDA批准的产品；不过，一些使用一代和下一代血红蛋白为基础氧气携带者（NCT02684474和NCT01881503）的临床研究正在进行。
最后，细胞工程学的发展借造血干细胞的一个诱人概念，已经在体外能合成红细胞产品。已经在生物效应器中产生少量，但是还得证明可以实现多达每单位200 ml的临床剂量。
来源：聚焦重症。原文：Jeffrey L. Carson, et al. Indications for and Adverse Effects of Red-Cell Transfusion. N Engl J Med 2017;377:1261-72.
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