重组人白介素-11用于血小板减少使用？

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重组人白介素-11 ( rhIL-11)

白介素-11(IL-11)是由造血微环境基质细胞和部分间叶细胞产生的多效性细胞因子。

IL-11通过与细胞表面特异性受体-配体结合链IL-11Rα结合,并连接到信号传导链可溶性糖蛋白130(gp130)后发挥其生物学作用，可以直接作用于骨髓巨核系祖细胞、巨噬细胞、T细胞、上皮细胞和肝细胞,具有促进巨核细胞和血小板生成、调控免疫、抗炎和保护黏膜上皮等多种功能。

IL-11的促造血功能,主要表现于直接刺激造血干细胞和巨核系祖细胞的增殖,诱导巨核细胞分化成熟,促进高倍性巨核细胞生成,增加单个巨核细胞血小板的产量,从而增加血小板的生成。

1991年,IL-11基因被克隆,且转入大肠杆菌表达成功,后来 rhIL-11进入临床试验阶段。

1997年，美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准rhIL-11上市,用于预防高风险骨髓抑制化疗方案所致严重血小板减少症的发生,降低患者血小板输注的需求。

2003年,中国食品药品监督管理总局( CFDA)批准了国产rhIL-11在我国上市,用于实体瘤、非髓系白血病化疗后Ⅲ/Ⅳ级血小板减少症的二级预防和有指征治疗。

近年来,美国肿瘤护理学会(ONS)制定的《化学治疗与生物治疗实践指南及建议( 2014年版)》推荐rhIL-11作为肿瘤化疗所致血小板减少症(CIT)的首选用药。

中国临床肿瘤学会( CSCO)制定的《肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2018年版)》,推荐rhIL-11用于CIrl  。

国家卫健委组织编写了《临床路径释义-血液内科分册(2018年版)》,推荐rhIL-11 用于治疗ITP。

中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组制定了《再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识(2017年版)》,推荐rhlL-11用于AA的促造血治疗。

上述多项临床实践指南和专家共识均纳入和推荐rhIL-11,表明以IL-11Ra作为血小板减少症治疗靶点的有效性和可行性。

经过国际23年和国内17年的临床实践，结合一系列临床研究,也已充分证明了rhIL-11 独具的多效性，可以改善造血微环境[延缓骨髓脂肪化进程]、 调节体内炎性因子、降低化疗所致感染的发生率、改善化疗所致黏膜炎症状以及纠正ITP患者Th1极化优势等,用于实体瘤、血液病血小板减少症的治疗是有效和安全的。

在提升PLT、降低出血风险的同时,rhIL-11有助于保障抗肿瘤化疗的顺利进行，有利于患者免于输血依赖。

在安全性方面,rhlL-11大多数不良反应均为可以预期的轻至中度反应，且停药后均能迅速消退多数不良反应均可通过剂量下调、暂停给药以及支持对症处理进行控制或逆转。

rhIL-11用药的安全性管理建议

1.不良反应概述

临床上使用rhIL-11后主要不良反应包括乏力、发热、水肿、心动过速、短暂贫血及结膜充血等。

大多数为轻至中度， 停药后均能迅速消退。

2.一般不良反应

2.1乏力

乏力常常与肿瘤的疾病本身以及针对肿瘤的治疗相关。

rhIL-11 临床研究中，乏力的发生率约为3.45%,对于1~2级乏力,无需剂量调整;而3~4级乏力则需进行积极对症处理。

需要提醒的是,患者的乏力也有可能是继发于甲状腺功能减退、抑郁贫血或疼痛等原因,应予鉴别诊断和相应处理。

2.2发热

rhIL-11引起的发热多为一过性轻、中度发热,发生率约为7.7%,通常发生在用药后的7~14h。

如体温高于39°C,应排除其他原因所致发热(特别是感染)的可能性,必要时可用解热镇痛药对症处理。

2.3 短暂贫血

短暂贫血是rhlL-11用药患者常见的化验指标异常，通常为血浆容量的扩张引起的血红蛋白浓度降低。

血浆容量的扩张,还可以引起白蛋白等其他血浆蛋白(如转铁蛋白和γ-球蛋白浓度)的降低。血钙浓度也可能出现相应的降低,但无临床表现 ,无需处理。

2.4 结膜充血

rhlL-11引起的结膜充血发生率约5%,偶见用药后一过性视力模糊,无需处理。

3.特殊关注的不良反应

3.1水肿

应用rhIL-11后水肿的发生率约为3.1%~ 8%。

曾有研究提示:rhIL-11 引起的水肿可能是由于rhIL-11给药后激活RAAS(肾素-血管紧张素-醛固酮)系统引起的初始外周血管舒张反应和代偿性反应，早期引起机体钠离子排泄减少,体内总液体量增加。

联用利尿剂(如氢氯噻嗪25mg和氨苯喋啶37.5 mg) 可以增加钠离子排泄,增加人体液体排泄,逆转水钠潴留情况。

在rhIL-11用药过程中，建议限制钠盐摄人量。

如患者应用顺铂等需要生理盐水水化的药物后，建议在应用常规利尿剂的基础上,加大保钾排钠利尿剂的剂量(呋塞米+螺内酯),尽快纠正体液量和钠钾离子水平。

监测患者每日清晨空腹体重和液体出入量,如在开始治疗3天内体重增加≥2 kg, 提示已存在隐性水肿,即水钠潴留。

此外,注意观察患者临床表现,如患者出现水肿表现或自觉下肢、颜面部肿胀感,此时可适当给予保钾排钠利尿剂进行治疗,并且监测电解质平衡,严重水肿时考虑停用rhIL-11。

rhIL-11主要通过肾脏排泄。

严重肾功能受损患者和肌酐清除率<30 ml/min者,需减少剂量至25 μg/kg

3.2 心房颤动 

rhIL-11引起心房颤动的发生率约0.49%;主要为I ~ II 级,且可防、可控和可逆,一般不会引起患者心功能不全情况的发生，也不会导致心脏器质性病变,不影响下次化疗时间,患者可以耐受。

研究表明, rhIL-11并不直接影响心肌细胞动作电位和离子流的变化，对成年大鼠的心房直径及心房不应期时间无影响,水钠潴留是rhIL-11诱导房颤发生最可能的机制。

同时研究指出，限制钠盐摄人会减轻老年大鼠由rhIL-11 所诱发的心血管不良事件

当患者存在充血性心力衰竭、房性心律失常病史时,应考虑预期获益与潜在风险后谨慎使用rhlL-11。

如需用药,建议邀请肿瘤心脏病专科医师协助评估病情,并与血液病医师或肿瘤科医师共同协商,制定防治方案。

需要提醒的是,患者应用蒽环类药物、烷化剂类药物或者抗血管生成靶向药物等具有明确或潜在心脏毒性的药物时，可能诱发心律失常。

如合并应用rhIL-11和以上类型药物后出现房颤,建议进行鉴别诊断后给予相应处理。

当患者应用高致吐风险化疗方案时，易因呕吐导致水、电解质失衡，可能引起心律失常。

如合并应用rhIL-11和高致吐风险化疗方案,应注意监测电解质水平,如出现房颤，建议鉴别诊断后给予相应处理。

3.3过敏反应

根据国家药品 监督管理局关于修订重组人白介素-11注射剂说明书的公告,由于上市后监测已收集到rhlL-11引起的过敏反应报告,将rhIL-11注射剂的说明书中“同类产品国外曾发生严重过敏反应”修改为“本品有严重过敏反应风险”。

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