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再论肝癌治疗:精细经导管动脉化疗栓塞术(TACE)

肝炎学苑专辑 离床医学 2023-11-22
再论精细经导管动脉化疗栓塞术
来源:《介入放射学杂志》,2021,30:971-975
作者:张雯 周永杰 颜志平
据2020年世界卫生组织统计,原发性肝癌居全球肿瘤发病率第6位、病死率第3位,而我国新增病例占近半。
经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterialchemoembolization,TACE)是全球公认的不可手术切除肝癌的主要治疗方式。
然而,由于肝癌存在异质性,TACE亦存在很大异质性。
TACE治疗方式在各临床中心也存在巨大差异,显著的TACE异质性导致疗效差异大,对临床研究结果评判存在不公。
如何使TACE治疗规范化,多年来一直是困扰肿瘤介入人的难题。
虽然一直在提倡精细TACE,但以往所称的精细TACE只是局限于TACE术中如何做。
近年随着新的治疗技术和治疗药物不断涌现,中晚期肝癌治疗也不断取得突破,其他局部治疗如消融术、血管近程内放疗、放射治疗展现出明显疗效,系统性治疗特别是靶向药物和免疫治疗初显锋芒,中晚期肝癌以TACE为基础的综合治疗体系逐渐成为真实世界的共识。
为此,有必要顺应发展,从更高层次、更广视角来定义精细TACE。


1  TACE理论基础

肝脏有双重血供,肝动脉占20%~25%,门静脉占75%~80%,而肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的血供95%以上来自动脉。
因而栓塞肿瘤供血动脉能使肝癌缺血坏死,而正常肝组织损伤小;同理,经肝动脉灌注化疗药比静脉化疗更有效。
这就是TACE治疗HCC的理论基础。
 
2  TACE发展历史

1977年Yamada将明胶海绵浸入丝裂霉素(MMC)对肝癌进行化疗栓塞,1979年Nakakuma用碘化油栓塞治疗肝癌,这是最早“TACE”雏形。
1986年Uchida将碘化油与化疗药物混合,再用明胶海绵颗粒进行栓塞治疗肝癌,开启了现代意义的TACE治疗。
1995年新英格兰医学杂志发表研究称,对于不可切除肝癌,TACE相比对症支持治疗虽可有效控制肿瘤进展,但术后较高的并发症并不能延长患者生存期。
直到2002年巴塞罗那和香港的两项随机对照研究和meta分析显示,TACE与最佳对症支持治疗相比,可有效延长不可手术切除肝癌患者生存期,使中期HCC患者3年总体生存率提升至26%~29%,3~6个月持续客观有效率提升至35%~39%,才奠定了TACE成为中期肝癌标准治疗的基础。
国外指南推荐TACE作为巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期B期患者的标准治疗,国家卫生健康委《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》中Ⅰb期至Ⅲb期均为TACE适应证,其中Ⅱb期、Ⅲa期肝癌患者首选TACE治疗。
随着栓塞材料发展,目前常将TACE分为传统TACE(conventional TACE,C- TACE)和药物洗脱微球TACE(drug- eluting beads TACE,D- TACE)。
 
3  TACE异质性

虽然TACE是肝癌介入治疗中最常用、最基本的疗法,但由于多种因素导致临床实践中不易做到同质化。
Lencioni等系统性分析1980年至2013年33年间全球10 108例HCC患者TACE(C- TACE)疗效,中位总生存期(overall survival, OS)为19.4个月,客观反应率(objectiveresponse rate,ORR)为52.5%(95%CI=43.6%~61.5%)。
该疗效明显高于目前的靶向药物治疗及免疫治疗。
该研究显示不同地域生存差异明显,日本、西方国家、亚太地区国家OS分别为31.3、18.3、15.6个月。
不同时间点间OS也存在差异,2002年之前和之后3年生存率分别为27.8%和43.4%,存在显著差异。
这种差异称为TACE异质性。

TACE异质性表现在:治疗目标差异,患者个体差异,TACE具体操作细节差异。

3.1  治疗目标差异

选择TACE治疗肝癌的目标有:
病灶完全坏死(complete response,CR)、病灶部分坏死(partial response,PR)、疾病稳定(stabledisease,SD)以及肝癌破裂出血以止血为主要目标的栓塞治疗。

真实世界的单次TACE大多以病灶大部分坏死、控制疾病,即PR为目标;小部分以CR,甚至病理完全缓解(pathological completeresponse,PCR)为目标;部分只能获得SD。
TACE目标不同导致具体操作的差异。确定合理的治疗目标、制定合适的治疗方案、保护患者肝功能、延长生存期、提高生存质量,是更人性化的治疗思路。

3.2  患者个体差异

TACE疗效受个体多重因素影响,包括肝硬化程度、肝功能状态,血清AFP水平,肿瘤容积和负荷量,肿瘤包膜是否完整、门静脉是否有癌栓,肿瘤血供情况,肿瘤病理分型,病毒性肝炎控制情况,患者美国东部肿瘤研究协作组(ECOG)评分以及个性差异等。

3.3  具体操作细节差异

TACE在不同国家及地区、不同中心、不同术者间均有差异,尤其是在靶血管评估、超选择插管技术熟练程度、化疗药物和栓塞材料选择、栓塞终点把握及围手术期处理方面均存在差异。

TACE异质性导致临床疗效的巨大差异,不仅严重影响多中心随机对照临床试验研究结果,也使以此为基础的临床疗效预测类研究结果受到质疑,如所谓“TACE抵抗”等,更使TACE疗效和地位受到影响。
为此,必须重视TACE异质性,并有合适的应对措施。
诚然,TACE本身也在进步,如为了患者利益最大化行保护探索性TACE,但更应提倡践行精细TACE,减少、杜绝粗糙TACE。
 
4   精细TACE

4.1  概念

精细TACE:
依据患者具体情况确立合理的治疗目标,精心策划准备、精细实施,术后密切随访,做到全程管理。

由此可见,精细TACE不只是TACE术中的具体操作,而是贯穿从患者选择、TACE目标确立、种类预选、术中具体步骤的实施,到TACE舒适度关注、围手术期处理、肝储备功能保护以及术后随访、全程管理等整个医疗过程,甚至还涉及TACE疗效评判方法、社会适应证及效价比的把握。

精细TACE包括优质TACE和适度TACE两大类。
优质TACE是以CR或接近CR为目标,以病灶完全栓塞为终点,既精准定点治疗肿瘤病灶,又尽量避免正常肝组织损伤,适用于一般情况良好、直径<10 cm、包膜完整的病灶。
适度TACE是以PR或SD为目标,对部分或整个病灶做适度化疗栓塞,待情况改善后适时再次治疗,适用于整体状况及肝功能不良或病灶直径>10 cm的患者。

4.2  患者选择及TACE目标确立

根据国家卫生健康委《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》临床分期及治疗路线图选择患者,同时还需要重视社会适应证和治疗效价比,因为在真实世界中患者家庭、社会关系、经济状况,患者及家属依从性均会成为影响选择治疗方式的因素。

肿瘤治疗的终极目标是延长生存期和提高生存质量。
为此,根据患者具体情况,确定合理的TACE治疗目标至关重要,TACE目标应根据不同时期作必要的调整。
虽然小肝癌病灶经精细TACE治疗可达到优质TACE的疗效(即CR或近CR),但对于大部分中晚期肝癌患者而言,通过适度TACE控制肿瘤生长,带瘤长期生存是现实可行的目标。

4.3  具体步骤实施

1)依据术前疾病分期、靶病灶评估(包括位置、数目、大小等),制定TACE计划。

2)完整的DSA造影:

对术前影像学检查预判的相关肝内外供血动脉进行全面造影检查,包括动脉期、实质期和静脉期,明确病灶数目、位置、大小,有无动脉- 静脉或动脉- 门静脉瘘,以及动脉血供情况,并确立需处理的靶动脉,必要时可借助锥形束CT(cone beam CT,CBCT)或相关DSA辅助功能快速寻找、确认肿瘤血管。

3)超选择插管:

采用微导管技术,尽量超选择插管至肿瘤供血动脉的段、亚段,甚至亚亚段直接动脉分支。
对于难以超选择血管,可采用母导管侧孔或斜面技术,用更细的甚至1.7 F微导管进行超选择插管。
必要时,可采用微球囊导管防反流技术。

4)合理选择栓塞材料:

根据DSA造影结果选择不同的栓塞材料。
大量实验和临床研究表明,碘化油乳剂可进入肿瘤组织(超末梢栓塞),而微球只能栓塞肿瘤血管。
越近肿瘤末梢的血管栓塞材料栓塞效果越好。
根据肿瘤血管情况,调节碘化油乳剂黏稠度,先用碘化油乳剂进行栓塞,再联合其他栓塞材料;根据肿瘤血管直径,选择不同粒径微球,粒径自小而大。
如果存在动脉- 门静脉瘘或动静脉瘘,应超过瘘口先进行栓塞肿瘤血管;如果无法超过瘘口,应先用大粒径栓塞材料栓塞瘘口,再栓塞肿瘤。
载药微球的出现无疑为TACE增加了一种新颖高效的栓塞材料,由此衍生出D- TACE,临床上也得到大量应用。
目前关于D- TACE和C- TACE疗效对比仍有争议,比较统一的结论是D- TACE治疗患者可耐受性高,药物全身反应相对更小。
虽然通过提高超选择插管技术、合理选择载药微球粒径及准确判断栓塞终点等能进一步提高D- TACE疗效,但必须清楚地认识到:微球只能栓塞肿瘤血管,而碘化油乳剂却可进入肿瘤组织,甚至逆流入门静脉。
因此,应该充分发挥碘化油与载药微球各自优点,联合应用,让两者优劣互补而不是相互对立。

在此提出TACE三段式栓塞理念及复合TACE(mixed- TACE, M- TACE)概念。
三段式栓塞:
①超末梢栓塞——碘化油乳剂栓塞,可达到进入肿瘤组织、逆流入门静脉分支形成动脉及门静脉的双重栓塞、阻断肿瘤微动脉侧支形成的目的;
②末梢动脉栓塞——用小粒径微球(载药微球可能更好)栓塞;
③分支动脉栓塞——用较大粒径微球或微粒加强栓塞。

M- TACE:
先予适量碘化油乳剂行超末梢栓塞,再以小粒径微球为主要栓塞材料行远端末梢动脉栓塞,最后再辅以较大粒径颗粒栓塞近端动脉,做到不同级别(肿瘤组织、门静脉分支、微动脉侧支、肿瘤供血动脉)及不同管径肿瘤供血动脉多层次全程栓塞,以提高TACE疗效。

5)CBCT合理应用:

随着DSA设备软硬件技术发展,CBCT可实现肿瘤供血动脉自动追踪,可大大提高术者寻找、超选择难以分辨的肿瘤血管的速度。
CBCT亦可显示靶动脉的肿瘤供血范围。CBCT更可用于监测栓塞过程,精准判定栓塞终点。

6)栓塞终点判定及栓塞度把握:

优质TACE要求尽可能完全栓塞所有肿瘤供血血管,做到全肿瘤去血管化栓塞,碘化油可在门静脉端显示、肿瘤供血动脉血流停滞则作为栓塞终点指标,血流停滞以栓塞后5~10 min的造影结果更可靠。
但就适度TACE而言,由于患者整体状况及肝功能评估不良或病灶太大,一次TACE只能对部分或整个病灶做适度化疗栓塞,待情况改善后适时再次治疗,这时如何把握栓塞度非常关键。
栓塞度把握的原则,是在保证安全前提下取得最好效果。
影响栓塞度把握的因素较多,除了患者病情外,合理选择、使用栓塞材料是重要因素,这与医师临床经验关系很大。
没有安全的栓塞材料,只有安全地使用栓塞材料!

7)疗效评估:
以“存活肿瘤”作为评估对象的改良实体瘤疗效评价标准(mRECIST)是目前评价TACE疗效最重要的方法。
但出现肝内转移或多中心病灶是HCC的生物学特性。
真实世界中中晚期肝癌患者即便肝内有新病灶出现,TACE依然有效,因此这类患者不能被判定为病情进展而放弃TACE。
建议采用Kudo等的观点——根据肝癌反应评价标准(response evaluation criteria in cancer of the liver,RECICL)出现新病灶,不视为“肿瘤进展”,不代表治疗失败,也不建议换用后线治疗。
延长生存期、提高生存质量是肝癌疗效评估金标准,为此亟需创建能对“非病灶根治性治疗手段”(如TACE等)的效果作出正确评估的评判标准。
 
5   关注TACE舒适度

提高患者治疗过程的舒适度,如围手术期心理疏导、合理镇痛,术后快速康复是提升医疗质量的重要一环。
经桡动脉途径TACE可提高患者舒适度、降低出血风险、缩短卧床时间,还能减少深静脉血栓形成导致的肺栓塞等严重并发症发生,值得推广。
 
6   重视TACE为主的综合治疗

在做好TACE治疗的同时,重视联合消融、放射性粒子植入等其他局部治疗手段,并善用以靶向药物和免疫治疗为代表的系统治疗,取长补短,有助于进一步延长患者生存期,提高患者生存质量。
 
7   做好患者全程管理

TACE治疗不仅是术中精细操作,还包括全面的术前评估和术前准备,积极谨慎的术后处理以及全病程密切随访。
做好全程管理,准确把握患者病情变化,及时有效地作出处理,可提高诊疗效率,融洽医患关系,改善患者依从性。

肝癌治疗已进入综合治疗时代。
为此,除了做好局部治疗如精细TACE外,还需善用系统治疗药物、重视全程管理,更需制定合理方案、保护肝脏储备,并重视治疗的社会适应证及效价比。
充分发挥TACE的平台作用,联合其他局部及系统治疗使患者获益最大化,为延长肝癌患者生存期和提高生存质量努力。


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