争论与思考：舌下含服硝苯地平用于紧急降压？

舌下含服硝苯地平用于紧急降压的争论与思考

引用：唐敏,苏海.舌下含服硝苯地平用于紧急降压的争论与思考[J].中华高血压杂志,2020,28(09):805-807.

舌下含服硝苯地平用于紧急降压的争论与思考《中华高血压杂志》和《中华心血管病杂志》于 2019年 5 月份分别发表了 2 篇涉及到舌下含服硝苯地平治疗高血压的研究论文:一篇为《舌下含服硝苯地平控释片快速降压作用的观察》,另一篇为《小剂量硝苯地平滴丸舌下含服治疗中、重度高血压的随机、双盲、阳性药物平行对照、多中心研究》。既往认为,应当摒弃舌下含服硝苯地平用于紧急降压的做法,这两篇研究论文表明,含服小剂量的硝苯地平滴丸或硝苯地平控释片是安全有效的方法。这两篇论文的发表,使舌下含服硝苯地平的议题再次得到关注。

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1 硝苯地平及其剂型

硝苯地平属于二氢吡啶类钙通道阻滞剂,它本身是一种活性药物,即不需要经过肝脏代谢而具有降压作用的药物。

目前在临床上使用的硝苯地平有四种不同的剂型:硝苯地平片、硝苯地平胶囊、硝苯地平缓释片和硝苯地平控释片。不同的剂型具有各自不同的药物动力学特点。

硝苯地平本身的作用时间短,属于短效的降压药,其血药浓度的达峰时间是 20~30min 。因此,硝苯地平片和硝苯地平胶囊主要用于较为快速的降压,硝苯地平缓释片属于中效的降压药,但硝苯地平控释片属于长效的降压药,两者主要用于高血压患者的平稳降压。

2 舌下含服硝苯地平的优点和不良反应

因为舌下黏膜中丰富的静脉丛有利于药物的迅速吸收,硝苯地平经口腔黏膜吸收入血无首过消除(first pass elimination )效应,因此,相对于吞服,舌下含服硝苯地平能在数分钟后就发挥降压作用,降压作用也更为明显。

20 世纪 80-90 年代,舌下含服硝苯地平普通片被广泛地用于治疗高血压急症。后来,有研究指出,这一方法可导致一些副作用,如面色潮红、头痛和心动过速;在少数患者还可能产生严重后果,如幻视、眩晕、恶心、胸痛、胸闷、大汗、濒死感、意识障碍、脑卒中等。鉴于舌下含服硝苯地平普通片可能在一些患者中导致严重不良事件,1985 年美国食品药品监督管理局认为高血压患者不应舌下含服硝苯地平。美国高血压预防、检测、评估与治疗全国联合委员会第 6 次报告也明确指出舌下含服硝苯地平是“不可接受的”。《中国高血压基层管理指南(2014 年修订版)》指出,高血压急症应慎用或不用舌下含服硝苯地平普通片。然而,在临床实践中,舌下含服硝苯地平片的情况并不少见。最近意大利对内科医生的一份调查表明,在高血压急症和亚急症的患者中,使用舌下含服硝苯地平片的比例高达 22% 。

3 关于舌下含服硝苯地平的争议和探索性研究

虽然一些机构和指南认为不应采用舌下含服硝苯地平治疗重症高血压,但目前仍缺乏多中心临床试验的有力证据,难以客观评价舌下含服硝苯地平片时出现的不良事件是由治疗所致。因此,仍有医生使用舌下含服硝苯地平治疗重症高血压。

目前认为,舌下含服硝苯地平导致不良的心脑血管事件发生的最主要原因是血压的过度降低。重度高血压患者在短时间内血压迅速而显著地降低,可导致重要生命器官的血液灌注压明显下降、血流量明显减少。而这种血压明显下降的情况采取相应的措施可以避免,小剂量的硝苯地平舌下含服就可能没有太多的不良作用。因为以往舌下含服硝苯地平的剂量较大,多数是 10~20mg ,甚至30mg。

分析以往的两份对照研究可以发现,舌下含服较大剂量的硝苯地平导致不良反应的可能性更大。一份研究在 28 例老年患者中进行,使用 20mg舌下含服,15min 后收缩压平均降低 22.1mmHg,舒张压降低 7.0mmHg ,最大降低幅度为52.7 / 23.2mmHg ,出现在含服后1.5~2h ;个别患者心率增加 34 次/ min。而另一份研究观察了 100 例血液透析合并高血压( >220 / 125mmHg )患者,舌下含服 5mg硝苯地平 10min 可使 90% 患者血压下降,最大降压时间在 30min ,但副作用很少。因此,减少含服的硝苯地平的剂量,可能避免血压的过度降低。刘继海等的研究采用舌下含服5mg硝苯地平滴丸,如使用 20min 时血压降低不理想,可以依据血压的变化程度追加剂量,这样既能保证有效,又能减少副作用。给药后 120min 内, 5mg组患者不良事件、不良反应发生率为 0 ,而含服 10mg组这一数据为 6.3% 。

另一项改进就是含服不能崩解的剂型。因为硝苯地平普通片含服后可快速、完全地崩解,大量硝苯地平快速吸收,导致血压过度降低,其血压降低幅度与速度具有不可控性。硝苯地平控释片具有特殊的结构,它有一层不可崩解和吸收的外壳,其外壳是不能溶化的,因此,药片不能崩解。硝苯地平是通过激光打出的小孔定量释放,在某种程度上类似静脉输液泵的作用,因此可避免血压的明显降低 。这一优点是硝苯地平普通片所不具有的,即使是打孔的硝苯地平胶囊也难以望其项背。赖敏等的单盲、安慰剂对照研究证实,含服硝苯地平控释片 5min 时即可产生降压效果。在30 例患者中观察到硝苯地平控释片含服 20min 时,收缩压百分降幅为 13.5% ,平均动脉压的百分降幅为10.3% ,同时患者的心率不增加,也无不良反应出现。证实了该方法的有效性和安全性。

4 舌下含服硝苯地平控释片治疗高血压的临床价值

现有指南强调,高血压急症理想的药物应能预期降压的强度和速度,保护靶器官功能,并方便调节,因此,静脉用药优先推荐。在血压趋于平稳后,可以开始口服药物,静脉用药逐渐减量至停用。而对高血压亚急症,多数患者可通过口服降压药控制。一般情况下,1h 内平均动脉压降幅 ≤ 治疗前的 25% ,随后 2~6h内降至 <160/100mmHg。包括我国《中国高血压防治指南(2018 年修订版)》在内的多国高血压指南没有对舌下含服的治疗方法做详细的评论,至少没有推荐这种治疗途径。

重度高血压的患者多为老年人,而老年高血压患者常常合并重要器官的功能障碍,长时间的血压过度升高,容易导致心脑血管病事件发生,而转变成高血压亚急症或高血压急症。因此,对血压明显增高的老年高血压患者,如能较为及时和快速地将血压降到安全的水平,对避免不良事件的发生有利。

舌下含服硝苯地平控释片对妊娠合并重症高血压患者尤为合适,因为此时不能使用卡托普利。有研究表明,在收缩压/舒张压 ≥160 / 110mmHg的重症妊娠高血压妇女,如能在 60min 得到及时治疗(静脉注射拉贝罗尔或肼苯哒嗪;甚至口服硝苯地片),较之未能及时获得治疗者,其死亡率明显降低。可见及时治疗对高血压患者的重要性。

考虑到高血压患者具有“风险发生在院外”的特点,除静脉给药途径外,如果有一种既安全又有效的简便方法,对于我们这样一个优质医疗资源分布不合理的国度,非常重要。毕竟,我们国家高血压患者人数众多,各地的医疗条件差别显著。本团队樊伟国等的研究观察到,在 144 例收缩压 >175mmHg老年高血压患者 (最大88 岁)中舌下含服硝苯地平控释片30mg是安全有效的,尤其是安全性令人放心,没有出现平均动脉压降幅超过 25% 的情况,没有见到头晕、心悸的明显副作用。

在密切监测血压和心率的基础上,含服硝苯地平控释片是一种可灵活变通的治疗方法。硝苯地平控释片可先含服,以期在较短的时间内将血压降到满意的水平,如在 20min 内达到了安全的血压目标,然后再将药片吞服,可起到长效的口服降压药的作用,很符合现在的指南要求。假如有患者在含服后血压明显降低,可将硝苯地平控释片吐出,类似于停止静脉输液一样,硝苯地平降压治疗即随之终结。如果含服 20min后血压无明显降低,应及时改用其他有效的降压治疗。

5 小结

笔者认为,对于重症高血压患者,只要没有绝对禁忌证,舌下含服硝苯地平控释片能较为快速,但又平稳、适度地降低过度增高的血压,是一种合适的院外及时控制重症高血压的方法,可以试用于重症高血压。当然,这还需要在更多患者中的实践来进一步验证。目前仍有不少学者在开发舌下含服降压药物,例如,依拉地平、盐酸维拉帕米、盐酸肼屈嗪等。纳米材料的应用为舌下含服药物的研发开辟了一个新的领域。也许有一天,舌下含服降压药物可以安全、有效地用于高血压急症患者,免去静脉注射的痛苦和麻烦。

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