碳酸氢钠治疗代谢性酸中毒

来源E学界 解放军总医院第六医学中心 

辛天宇 译 / 刘树元 审校

// 摘要

代谢性酸中毒发生时，血浆阴离子的相对蓄积超过了阳离子，降低了血浆pH值。碳酸氢钠（NaHCO₃）替代治疗来弥补因腹泻或肾近端小管酸中毒导致的NaHCO₃丢失是有效的，但对于糖尿病酮症酸中毒、乳酸酸中毒、脓毒性休克、术中代谢性酸中毒或心脏骤停等急性代谢性酸中毒，使用NaHCO₃是否能改善临床结局或死亡率，目前尚无确切证据。由于体内未测量的阴离子增加和高氯血症的出现，所以晚期慢性肾病患者通常表现为代谢性酸中毒。有人认为代谢性酸中毒可能会加重肾功能障碍，而NaHCO₃的应用可能会减弱这种影响，但需要进一步的评估来验证这种肾保护策略是否可行。NaHCO₃是透析液中主要的缓冲剂，而维持性透析的患者在透析过程中需要输注大量NaHCO₃，此时可能会出现不同严重程度的短暂性代谢性碱中毒。NaHCO₃治疗的相关副作用包括：高碳酸血症、低钾血症、低离子钙血症和QTc间期延长。常规NaHCO₃的治疗对加重慢性肾病患者血管钙化的潜在影响还没有得到充分研究证实。

// 1.血浆碳酸氢盐的测定

血气分析中包含了与血液二氧化碳（CO₂）含量相关的三个参数：血液中二氧化碳总浓度（tCO₂）、血浆二氧化碳分压（pCO₂）和血浆碳酸氢盐（HCO₃^-）浓度。

血浆pCO₂由血气分析仪测定，其含义是一小部分CO₂（约占总CO₂的5%）溶解在血浆水相中所产生的压力。使用血气分析仪时，血浆HCO₃^-浓度通常由测量的pH值和pCO₂值来估算。tCO₂是由实验室分析仪通过化学方法测定的，它反映了血液中CO₂的总量，主要是HCO₃^-和CO₂溶解气体或pCO₂的总和。

根据血浆中碳酸（H₂CO₃）的水化和解离反应，通过质量作用定律推导出了Henderson-Hasselbalch方程，此方程描述了pH值和pCO₂之间的关系，并以此来计算血浆HCO₃^-浓度：

第一个反应的平衡常数（K₁）为：

第二个反应的平衡常数（K₂）为：

采用Henderson-Hasselbalch方程计算血浆HCO₃^-：

这个方程的pKa值是由1和2的平衡常数组合得到的。这个新的组合常数pKa（6.1）被用于血浆HCO₃^-浓度的计算。α是CO₂气体的溶解系数（在37°C时，CO₂在血浆中的溶解系数为0.0306）。

将这些值代入方程，得出：

血气分析仪根据已知的pH值和pCO₂值通过上述公式计算出血浆HCO₃^-浓度。然而，应用这个方程来计算人血浆中的HCO₃^-浓度可能会引起误解，因为体内CO₂的水合作用需要碳酸酐酶同工酶的参与，这种同工酶要么固定在红细胞的细胞膜上，要么位于红细胞内部。还没有相关报道证明人体血浆中有足够的碳酸酐酶同工酶来驱动CO₂在血浆中进行水合作用。此外，碳酸酐酶异构体在这个可逆的水化过程中直接催化CO₂生成HCO₃^-，而跳过中间物质—H₂CO₃（图1）。因此，由于体内没有H₂CO₃生成，使用组合的pKa可能不合适。由于这些原因，应用Henderson-Hasselbalch方程计算血浆HCO₃^-浓度并不明确，使用该方程估算的血浆HCO₃^-值对人体血浆的生理意义仍不确定。

图1 碳酸酐酶反应

尽管一些研究发现血液中tCO₂浓度与血浆HCO₃^-浓度这两个参数之间一致性很差，但一般认为实验室分析仪测定的血液中tCO₂浓度与床旁血气分析仪计算的血浆HCO₃^-浓度是相等的，所以通常用tCO₂的测量值来代表血浆HCO₃^-的浓度水平。

// 2.NaHCO₃治疗代谢性酸中毒

代谢性酸中毒通常与血浆pH值降低有关，但当存在混合性酸碱紊乱时，血清氢离子浓度可能接近正常水平。例如，代谢性酸中毒患者呕吐后引起的代谢性碱中毒可能导致血浆pH值升高。代谢性酸中毒的常见原因，包括：糖尿病酮症酸中毒（DKA）、乳酸酸中毒、腹泻或肾小管酸中毒引起的高氯性酸中毒。当存在慢性肾功能不全的情况时，净膳食酸负荷过量可引起代谢性酸中毒，伴随氯离子和未测阴离子的升高。在急性情况下，例如DKA、乳酸酸中毒和感染性休克，血浆pH值下降的程度通常反映了疾病的严重程度。还没有足够的证据证明代谢性酸中毒本身对人体会产生多大的有害影响，所以成功治疗的关键是需要针对代谢性酸中毒潜在的病因进行处置。补充NaHCO₃有助于NaHCO₃丢失性疾病的治疗，比如腹泻和肾小管酸中毒，但应用NaHCO₃对症治疗以纠正其他情况下的代谢性酸中毒时，并没有被证明能改善临床结局或死亡率（表1）。在一些伴有恶性肿瘤相关性乳酸酸中毒的患者中，补充NaHCO₃不能提高血浆pH值或者仅使pH略有升高，而潜在恶性肿瘤得到控制后可使血浆pH值恢复正常。

2.1 糖尿病酮症酸中毒的NaHCO₃治疗

回顾性和前瞻性研究一致证明，无论是儿童还是成人，NaHCO₃治疗不能改善DKA患者的代谢反应、生化参数、酸碱平衡正常化或临床结局。DKA患者输注或不输注NaHCO₃在血糖下降速率、达到动脉pH≥7.30的平均时间、血浆NaHCO₃浓度和pH值的恢复率方面均相似。同时也证实了，在血浆pH值介于6.9-7.1和低于6.9的严重DKA患者中，NaHCO₃治疗DKA并未获益。

2.2 NaHCO₃治疗乳酸酸中毒

NaHCO₃治疗不能改善乳酸酸中毒患者的临床结局或死亡率。高剂量的NaHCO₃对恶性肿瘤引起的乳酸酸中毒没有明显的改善作用，而化疗后乳酸酸中毒却逐渐消失了。其他引起乳酸酸中毒的原因包括脓毒症和苯乙双胍（译者注：原文“phenphormin”应为“phenformin”）引起的乳酸酸中毒也对HCO₃^-治疗不敏感。两项前瞻性随机交叉试验纳入了代谢性酸中毒和高乳酸血症的危重患者，这两项试验在血流动力学反应方面并没有发现使用NaHCO₃比使用氯化钠（NaCl）更能获益，即使参与试验者有很严重的酸血症也是如此。最近一项回顾性单中心试验研究评估了NaHCO₃对乳酸酸中毒患者死亡率的影响，结论是使用NaHCO₃与较高的死亡率独立相关。

2.3 NaHCO₃治疗感染性休克

在回顾性和前瞻性研究中，对于诊断为感染性休克的患者来说，给予NaHCO₃治疗与改善血流动力学变量或死亡率之间没有相关性。因此，2008年更新的拯救脓毒症运动指南建议在pH≥7.15的低灌注性乳酸酸中毒患者中不使用NaHCO₃。

2.4 NaHCO₃治疗术中代谢性酸中毒

针对伴有严重酸中毒（动脉血pH≤7.10）且需要紧急手术的创伤患者进行的回顾性队列研究发现使用NaHCO₃增加了死亡率。一项小型前瞻性随机试验中也没有发现HCO₃^-治疗的益处，这项试验纳入的参与者是那些没有低氧血症的情况下发生术中轻度代谢性酸中毒的患者。

2.5 NaHCO₃治疗心脏骤停

一篇医学文献综述显示，在心肺复苏中使用NaHCO₃对生存率没有产生有益作用，因此NaHCO₃疗法早已从高级生命支持指南中移除。

2.6 NaHCO₃治疗急性肾病

除了使用NaHCO₃预防性治疗急性肾损伤的相关研究以外，没有随机对照试验针对其治疗急性肾损伤的效果进行研究。

2.7 NaHCO₃治疗慢性肾病

使用NaHCO₃长期治疗被广泛用于慢性肾脏疾病（CKD）相关的代谢性酸中毒的管理，因为目前的指南建议补充NaHCO₃以保持血清NaHCO₃≥22mmol/L（mM）（译者注：mM是millimolar的缩写）（证据水平2B）。此外，近年来，CKD患者服用NaHCO₃被认为是一种延缓肾功能恶化的肾脏保护策略。然而，在考克兰协作组织（Cochrane）或系统的医学文献综述中，没有确凿的证据支持用碳酸氢钠治疗CKD患者。

2.7.1 与CKD相关的代谢性酸中毒患病率

当肾小球滤过率（GFR）约≤20ml/min时，血清HCO₃^-浓度显著降低。在美国第三次国家健康和营养调查（NHANES）中，GFR在15-29ml/min/1.73m²的参与调查者中，19%的血清HCO₃^-浓度水平<22mM。其他的研究报道也同样显示，估计GFR（eGFR）在15-60ml/min的患者中，大约有75%的患者血清HCO₃^-浓度≥23mM，只有5%的患者血清HCO₃^-浓度≤19mM。

2.7.2 CKD相关代谢性酸中毒的原因

在CKD患者中，代谢性酸中毒与血清氯离子（Cl^-）升高或未测定的阴离子升高有关，或与两者都有关系。在CKD发病早期，多项研究表明血清氯离子（Cl^-）水平升高，但根据[Na⁺]-（[Cl^-]+[HCO₃^-]）方程计算得出的阴离子间隙仍然是正常的。在更严重的CKD中，血清阴离子间隙逐渐升高，同时血清Cl^-也通常持续升高。然而，阴离子间隙可能会被其他血浆离子（如白蛋白、磷酸盐和钾）所干扰，而这些离子通常在CKD患者中发生改变。这些离子在eGFR为60-89ml/min/1.73m²范围时开始增加，如果计算阴离子间隙时将这些离子考虑在内，常显示轻度肾病患者可能存在较高的未测量阴离子水平。血清磷酸盐浓度在CKD的进展过程中逐步增加。由于磷酸盐是一种未测量的阴离子，所以可能部分解释了高磷血症阴离子间隙升高的原因。血浆白蛋白也是一种未测量的阴离子，因此低白蛋白血症会使阴离子间隙减少，而这种情况在CKD患者中经常会出现。通过1999-2004年NHANES参与者的数据显示，从eGFR 45-59ml/min/1.73m²开始，经白蛋白校正的阴离子间隙逐渐增大。肾脏病患者血清钾浓度从GFR 50-60ml/min开始逐渐升高，而CKD患者血清钠浓度与对照组无差异。

晚期CKD患者血浆pH值的下降是由于患病的肾脏无法有效处理因过量摄入动物蛋白和氯化物而造成的饮食性酸负荷。健康人在食用一次肉类后，酸碱参数维持在正常范围内，而CKD患者会出现轻微的代谢性酸中毒，这表明摄入肉类后肾脏的酸负荷超过了其排泄酸的能力。在健康受试者中，动物蛋白摄入与肾血流量和肾小球滤过率的增加相关，而植物蛋白不诱导肾血管扩张或肾小球高滤过。此外，慢性肉类摄入的影响被植物蛋白摄入所抵消，在植物蛋白摄入期间观察到GFR和肾血流量显著降低。在糖尿病患者中，植物蛋白和动物蛋白对肾脏血流动力学的不同影响也很明显，与动物蛋白相比，他们在食用植物蛋白饮食时表现出更低的GFR和肾血流量。此外，与动物蛋白饮食相比，素食可降低健康人、CKD患者和糖尿病患者的尿白蛋白排泄率。

对多特蒙德营养和人体测量纵向设计研究数据的横断面分析显示，随着年龄的增长，健康成人人肾脏排酸能力（肾净排酸能力）在下降，所以老年人排酸能力是下降的。因此，1999-2004年NHANES的数据已经检测到中老年参与者的饮食酸负荷与血清HCO₃^-水平呈负相关。然而，年轻受试者的血清HCO₃^-水平没有因饮食中的酸水平而不同，这表明年轻受试者能够在不改变酸碱平衡的情况下处理酸负荷。与健康受试者相似，CKD患者的膳食蛋白摄入量与血清HCO₃^-浓度呈负相关，这表明这些患者出现一定程度的血浆酸中毒是由于膳食净摄入酸负荷过多所致。在肾病患者饮食改变（MDRD）研究的参与者中，基线数据的横断面分析显示，血清tCO₂与饮食蛋白质摄入量呈负相关。在纵向分析中，经过协变量调整后，有意减少蛋白质摄入会导致血清tCO₂升高。同样，另一项横断面研究分析发现，在患有高血压CKD的非裔美国成人人中，内源性净产酸量（NEAP）与血清HCO₃^-水平呈负相关。NEAP越高，血清HCO₃^-浓度越低。在接受肾移植的患者中也观察到类似的相关性，即动物蛋白摄入量高、水果和蔬菜摄入量低的患者血清HCO₃^-和血清pH值较低。

2.7.3 CKD患者代谢性酸中毒与死亡率

在中期和晚期CKD患者中，血清HCO₃^-浓度与全因死亡率之间的关系呈U形。血清HCO₃^-浓度为26-29mM的患者死亡率最低。血清HCO₃^-水平<22mM的患者死亡率最高，但血清HCO₃^-水平为>29mM的患者死亡率也有所增加。

2.7.4 代谢性酸中毒与肾脏疾病进展的关系

最近的临床试验结果表明，代谢性酸中毒可能导致CKD患者的肾功能障碍进一步恶化，但证据尚不明确，需要进一步调查研究来证实（表2）。

一项纳入5422名成人人的回顾性观察研究发现，低血清浓度与肾脏疾病的进展有关。血清基线HCO₃^-水平<22mM的患者出现复合肾脏结局（即eGFR降低50%或达到eGFR<15ml/min/1.73m²）的风险略高。然而，只有9%的参与者基线eGFR低于60mL/min/1.73m²，而基线eGFR最低的参与者血清HCO₃^-水平也较低，提示肾脏疾病进展可能受肾功能基线水平的影响。此外，本研究的唯一纳入标准是一个成人人前往诊所就诊并抽取两份血液样本。因此，HCO₃^-对肾功能不全进展的估计是非常有限的。作为回顾性观察分析，因果关系无法推断。

一项针对美国黑人肾脏病和高血压研究（AASK）试验数据库（包括1094例患者）的二次分析表明，较高的血清HCO₃^-与降低CKD进展风险有关。基线碘酸盐清除率和基线蛋白尿经调整后，血清HCO₃^-每增加1mM，死亡、透析或GFR事件的复合临床结局风险降低4%（风险比0.950，95%可信区间0.916-0.985）。然而，这项研究的外部效度有限，因为在10年的随访中，AASK试验中超过50%的参与者发生死亡或出现血清肌酐加倍或终末期肾病（ESRD）。

在一项前瞻性多中心慢性肾功能不全队列（CRIC）试验研究中（该试验纳入了3939名2-4期的CKD参与者），评估了发生肾脏结局（ESRD或eGFR降低50%）时血清HCO₃^-作为危险因素所起的作用。该研究发现，校正协变量后，血清HCO3-水平每升高1mM，发生肾脏终点的风险降低3%（风险比0.97，95%可信区间0.94-0.99）。

由632名受试者参与的AASK试验调查研究了导致较高NEAP饮食模式与肾脏疾病进展（至ESRD的时间或血清肌酐加倍）之间的关系，但没有得到明确的结论。校正协变量后，较高四分位数的NEAP与随访期间GFR的更快下降有关，这是通过碘酸盐GFR的斜率估算出来的。此外，在进一步调整血清HCO₃^-后，较高四分位数的NEAP仍与较高的碘酸盐GFR下降率相关，这表明NEAP与CKD进展之间的潜在关联独立于血清HCO₃^-。然而，在超过7.7年中位数的生存分析中，高NEAP与复合肾脏事件（至ESRD的时间或血清肌酐加倍）之间没有显著的统计学关联。

一项回顾性研究调查了血清HCO₃^-水平与CKD进展（eGFR下降25%或更多或开始透析）之间的关系，该研究纳入了113名平均eGFR为25.7ml/min/1.73m²和平均血清HCO₃^-浓度为27.4mEq/L（mM）的老年患者。本研究的基线数据显示，与高HCO₃^-组（血清HCO₃^-水平>23mM）相比，低HCO₃^-组（血清HCO₃^-浓度<23mM）的患者eGFR明显较低（15.1ml/min/1.73m² vs 29.1ml/min/1.73m²），24小时尿蛋白排泄水平较高（1.25g vs 0.83g）。尽管多变量回归分析表明，较低的HCO₃^-水平与CKD进展风险增高有关，但在HCO₃^-浓度较低的患者中，开始启动透析治疗可能与更严重的肾脏疾病有关。此外，相对较小的样本量和大量观察结果的删减表明该研究在检测血清HCO₃^-浓度与CKD进展之间的独立相关性可能存在统计学上的不足。

最近的两项回顾性队列研究发现低HCO₃^-浓度与发生肾功能障碍的风险之间没有关联。

一项纳入1073名老年参与者的回顾性研究评估了血清HCO₃^-水平与肾脏疾病事件（确定为eGFR<60ml/min/1.73m²）发生风险之间的关系。本研究使用血气分析仪根据Henderson-Hasselbalch方程计算血清HCO₃^-水平。根据基线值和7年后血清肌酐和胱抑素C（即半胱氨酸蛋白酶抑制剂C）的值估计肾功能，并使用CKD-EPI（CKD流行病学协作）肌酐-胱抑素C方程计算eGFR。在此期间未进行肾功能评估。在调整后的模型中，较低的HCO₃^-浓度与eGFR<60ml/min/1.73m²之间的相关性未能达到统计学意义。因此，与血清HCO₃^-浓度水平为23-28mM的参与者相比，血清HCO₃^-浓度较低参与者的肾脏疾病事件（eGFR<60ml/min/1.73m²）发生风险没有显著增加。此外，与HCO₃^-浓度水平在23-28mM的参与者相比，那些HCO₃^-浓度水平较低的参与者没有发生明显的肾功能快速下降。

针对参与MESA（动脉粥样硬化多民族研究）队列研究的5810名参与者进行了回顾性研究，探讨了血清HCO₃^-浓度与肾功能变化之间的相关性。MESA队列研究最初旨在评估亚临床心血管疾病。在已运至中央实验室的长期储存的血清样本中，测定基线血清tCO₂。该值假定为血清HCO₃^-浓度。在基线时评估肾功能以及在检查3和4时（译者注：是否为3期CKD和4期CKD？）通过血清肌酐和胱抑素C浓度来评估肾功能，并使用CKD-EPI肌酐-胱抑素C方程计算eGFR。基线eGFR>60ml/min/1.73m²，HCO₃^-平均浓度为23.2±1.8mEq/L（mM）。在这项研究中，血清HCO₃^-的种类与调整后的eGFR下降风险之间没有显著相关性。当将血清HCO₃^-浓度水平作为分类变量进行分析时，也观察到了类似的结果。与较高浓度的血清HCO₃^-相比，血清HCO₃^-浓度<23mEq/L（mM）的参与者与eGFR下降事件没有显著相关性（OR，1.17；95%可信区间，0.99-1.39）。相较于HCO₃^--浓度为23-24mEq/L，HCO₃^-浓度<21mEq/L的参与者eGFR下降发生比率为1.16（95%CI，0.83-1.62）。在调整分析中，较低的基线HCO₃^-浓度与较高机率发生肾功能快速下降相关，但本研究中判断血清HCO₃^-浓度对肾功能变化的影响受限于对肾功能的有限评估。但在本研究中，针对血清HCO₃^-浓度对肾功能变化影响的评价受到肾功能评估不足的限制。肾功能保存完好者平均血清HCO₃^-值较低，这一点在这类人群中体现的非常明显，这也许可以用测定血清HCO₃^-的方式来解释，因为储存的样本可能会导致CO₂丢失。在本研究中，调整后的线性回归分析还发现，较低的eGFR和较高的HCO₃^-浓度之间存在独立相关性。

2.7.5 NaHCO₃治疗对慢性肾脏疾病进展的影响

最近的临床试验结果表明，用枸橼酸钠或NaHCO₃补充碱可以纠正或预防代谢性酸中毒，以减缓肾功能衰退。然而，试验的局限性和各种治疗方法使这些研究无法提供充分的证据来证实这种肾保护策略是否可以应用（表3）。还需要进一步评估HCO₃^-长期治疗所带来的潜在风险。

一项为期2年的随机单中心研究纳入了134名成人患者（GFR为15-30ml/min/1.73m²，血清HCO₃^-为16-20mM），患者被分为口服NaHCO₃治疗组（12-31mEq/d，平均1.2g/d）或标准治疗对照组。与对照组相比，口服NaHCO₃的患者发生CKD快速进展的可能性较小，发生ESRD也较少。本研究纳入了血清HCO₃^-浓度水平为16-20mM的参与者，由于只有大约5%的CKD患者血清HCO₃^-水平<20mM，因此本研究排除了大多数CKD患者。所以，这些结果是否适用于血清HCO₃^-水平较高的CKD患者群体并不明确。

一项研究纳入了59例患有高血压肾病（平均eGFR33ml/min，范围20-60ml/min）伴代谢性酸中毒（血清基线HCO₃^-水平<22mM）的患者，结果显示，30例患者作为治疗组接受枸橼酸钠治疗（相当于每日摄入1mEq/Kg的HCO₃^-），其余29例（不能或不愿意服用该药）作为对照组。经过两年的治疗，与对照组相比，治疗组的患者eGFR更高，而且eGFR下降速度更慢。治疗组患者血浆钙离子水平下降，而对照组保持不变。

在一项为期5年的前瞻随机对照干预性研究中，研究了NaHCO₃对CKD病情进展速度的影响，研究对象为血清NaHCO₃水平≥24.5mM的高血压肾病患者。参与研究人员接受安慰剂或等摩尔氯化钠或NaHCO₃治疗。5年后，使用血浆胱抑素C浓度的eGFR更高，而且NaHCO₃治疗组的患者胱抑素C-eGFR下降速度比安慰剂或氯化钠治疗组更慢。但是，NaHCO₃组患者病情进展速度下降的这种情况，却在其他方法评估肾功能时没有观察到。

在1或2期CKD的高血压肾病患者中，摄入水果和蔬菜的疗效与口服NaHCO₃的疗效相似，可以减少肾损伤。CKD患者给予水果和蔬菜后，潜在的肾脏酸负荷会下降，而NaHCO₃治疗的患者不会改变。

因此，NaHCO₃可以减缓CKD进展的证据尚不明确。目前，有三项随机对照试验正在研究NaHCO₃对CKD患者肾功能和死亡率的影响。这些试验的结果有望成为使用NaHCO₃作为肾保护的干预措施提供可靠的证据。

2.7.6 血液透析患者的代谢性酸中毒

NaHCO₃是维持性血液透析过程中使用的主要缓冲剂，接受这一治疗过程的患者在其生命周期中接受了高剂量的NaHCO₃。在血液透析患者中，发现高氯血症和未测量的阴离子具有类似的酸化作用，几乎占代谢性酸中毒病例的90%。尽管透析液中HCO₃^-的含量没有改变，但降低透析液中的氯浓度可以改善代谢性酸中毒。透析液HCO₃^-浓度对透析后血清HCO₃^-水平有较大影响，但与透析前血清HCO₃^-浓度相关性不强，而透析前血清HCO₃^-浓度主要取决于蛋白质摄入量和残余肾功能等其他因素。较高的动物蛋白摄入量与较高的膳食性酸生成相关，而高膳食酸生成又与较低的透析前HCO₃^-水平相关。血清tCO₂水平或血浆HCO₃^-浓度与正常的蛋白质分解代谢率呈负相关，提示患者蛋白质摄入量越多，酸中毒越重。

大量研究表明，在接受长期血液透析的患者中，透析前血清HCO₃^-浓度与死亡率之间存在U形关系，提示过量碱治疗可能有危险。透析前HCO₃^-浓度在17.5-22.5mM之间时，患者的相对死亡风险最低。HCO₃^-值>22.5mM或<17.5mM时相对死亡风险都会增加。2011年，在费森尤斯医疗北美分公司进行的一项回顾性病例对照研究显示，碱中毒是与心肺骤停相关的一个重要危险因素。2012年，美国食品及药物管理局（FDA）发布了一份药品安全警示信息，提示透析前血清HCO₃^-水平≥27mM导致心律失常、心肺骤停和死亡的风险增高。

透析液HCO₃^-浓度对死亡率的影响已经通过透析预后与实践模式研究（DOPPS）的数据进行了评估。在调整后的模型中，更高的透析液HCO₃^-浓度与全因死亡率呈正相关（调整后的风险比为1.08/4mM）。透析液HCO₃^-浓度越高，患者死亡风险越高。

// 3.NaHCO₃治疗的副作用

最近一项针对食用小苏打粉（家用NaHCO₃）出现症状的病例进行了回顾性调查研究，该研究报道，在2000-2012年间，美国加州毒物控制系统收到192例因小苏打滥用导致的严重酸碱和电解质紊乱或呼吸抑制的报告，尤其是儿童、孕妇、酗酒者和服用利尿剂的患者，以及经常使用小苏打作为抑酸剂或改变尿液药物筛查检测结果的患者。NaHCO₃治疗可能伴有一些副作用，如低钾血症、低离子钙血症、高碳酸血症、血流动力学不稳定（尤其是是在血液透析期间）、QTc间期延长、尿钠排泄增加、以及长期给药可能导致血管钙化加重（表4）。此外，关于NaHCO₃使用导致其他副作用的报道并不一致，它们的临床意义也不确定。

3.1 低钾血症

在感染性休克和5期CKD患者中，经NaHCO₃治疗后观察到血清钾下降。在DKA治疗过程中，一些研究（不是所有研究）发现，NaHCO₃治疗的患者需要增加钾的摄入量来维持血浆钾正常。

3.2 低离子钙血症

输注NaHCO₃可降低代谢性酸中毒危重患者的血浆钙离子浓度。在体外实验中，HCO₃^-浓度对降低血清钙离子水平有重要作用。有人认为，血浆钙离子浓度的下降可能有助于降低心脏和血管收缩性和对儿茶酚胺的反应性。

3.3 高碳酸血症

输注NaHCO₃一直与CO₂生成增加和动脉pCO₂增加有关。多余的CO₂一般可以通过肺过度通气来清除，但是机械通气的患者给予NaHCO₃治疗时，必须进行调整以清除多余的CO₂。在血液透析过程中使用HCO₃^-缓冲液时，HCO₃^-通过透析液快速输入患者体内，产生过量的CO₂，此时需要增加通气以维持酸碱平衡。当透析液中的HCO₃^-浓度为35mM时，观察到分钟通气量持续增加和CO₂排出增加。在接受HCO₃^-浓度为37mM的透析液进行血液透析的慢性阻塞性肺疾病患者中，尽管治疗组和对照组pCO₂均有增加，但血液透析治疗组动脉pCO₂的增加大于对照组。

3.4 血液透析时的血流动力学不稳定

在一项随机交叉研究中，与HCO₃^-浓度为26mM相比，透析液HCO₃^-浓度为32mM可导致患者血压偏低以及发生透析期间低血压机率增加。将透析液HCO₃^-浓度为40mM和30mM进行对比研究也有类似的结果。如前所述，根据FDA2012年发布的一份用药安全警示信息，透析前血清HCO₃^-水平≥27mM与低血压、低钾、低氧、高碳酸血症、心律失常、心肺骤停和死亡的风险增高相关。

3.5 校正QT（QTc）间期延长

一项随机对照交叉试验发现，当透析液中含有高浓度HCO₃^-、低钾和低离子钙时，QTc间期时间延长。透析液中HCO₃^-浓度增高本身是QTc间期的独立预测因子，因此，无论钙离子和钾离子水平如何，使用高浓度HCO₃^-的透析液都更容易出现QTc间期的延长。而且，血液透析患者在透析结束后，QTc间期延长仍长期存在。QTc间期延长被认为是导致健康受试者和尿毒症患者心血管死亡的原因。

3.6 尿钠排泄增加

处于不同疾病期的CKD患者在补充NaHCO₃后，尿中钠的排泄量都有所增加。

3.7 血管钙化加重

钙盐晶体（主要是羟基磷灰石）沉积在动脉壁引起了血管钙化，这种情况在CKD患者中非常普遍，在接受透析的患者中显示出明显的加重趋势，而且血管钙化的程度与存活率成反比。动脉钙化程度与高龄、男性、白人、糖尿病、每日摄入含钙磷酸盐结合剂的剂量、高血压持续时间、较长时间进行透析均呈正相关，但这些危险因素只能部分解释血管钙化的出现和发展。

CKD患者经常补充碳酸盐（CO₃^2-）和HCO₃^-，而血液透析患者在治疗过程中会周期性地接受HCO₃^-负荷。针对CKD患者特别是接受血液透析的患者，这种长时间高剂量CO₃^2-和HCO₃^-对血管钙化潜在影响的研究几乎没有。

众所周知，NaHCO₃和钙混合在同一溶液中可能会形成一种不可溶的沉积物—碳酸钙（CaCO₃），但对沉积形成的机制了解甚少。CaCO₃沉积在透析液输送系统的管路中，部分管路出现堵塞，导致系统故障。血清钙可与CO₃^2-和HCO₃^-结合，分别形成CaCO₃和碳酸氢钙（CaHCO₃⁺）。在生理条件下，血清中只有一小部分钙与HCO₃^-结合，据估计，碳酸氢钙占血液中总钙的3%。补充这两种阴离子时，血浆中产生的CaCO₃或CaHCO₃⁺复合物的数量以及它们引起或加重血管钙化的潜在作用机制，目前还没有相关研究。

HCO₃^-代谢与碳酸酐酶同工酶的活性有关，同时由于碳酸酐酶对促进CaCO₃沉积至关重要，所以碳酸酐酶在生理性骨钙化中也起着重要作用。CaCO₃沉积仅占骨组织的10%，但它们在磷酸钙（羟基磷灰石）晶体的形成中起着至关重要的作用，在磷酸钙沉积之前起着钙核的作用。体外实验表明，在生理条件下，碳酸酐酶可能通过诱导CaCO₃的形成和随后的钙化在新骨形成中发挥重要作用，而乙酰唑胺治疗后，培养细胞中钙核的形成减少。

此外，碳酸酐酶同工酶可能对激活基质Gla蛋白很重要，基质Gla蛋白是血管平滑肌细胞产生的血管钙化调节因子。要使这种蛋白具有活性，需要谷氨酸残基的γ-羧化作用，这是一个依赖维生素K的过程，还需要提供CO₂或HCO₃^-，这可能涉及碳酸酐酶的作用。碳酸酐酶亚型是否在CKD患者的血管钙化中发挥作用，相关研究还没有被检索到。

3.8 临床意义不明确的NaHCO₃副作用

关于某些NaHCO₃副作用的研究结果并不一致或与临床结局的相关性不明确，包括组织氧合受损、细胞内酸中毒、反常性脑脊液酸中毒、高渗状态、乳酸分泌增加和轻微的血压降低。

在肺组织中，血红蛋白结合氧（O₂）释放CO₂；而在外周组织中，由于二氧化碳浓度较高以及pH值降低，血红蛋白对O₂的亲和力下降，因此释放O₂到组织中。红细胞内的2，3-二磷酸甘油酸与脱氧血红蛋白结合，促使O₂释放到组织中。有人认为，HCO₃^-可通过增加血红蛋白对氧的亲和力来影响组织氧合（阻碍了O₂释放到组织中），特别是对于糖尿病酮症酸中毒患者来说，其体内红细胞的2，3-二磷酸甘油酸浓度降低（影响了O₂释放到组织中）。在这些患者中，组织酸中毒可增强红细胞的氧输送能力，从而帮助组织维持氧合。而使用HCO₃^-可减轻酸中毒，随后可能会出现组织缺氧。然而，NaHCO₃治疗后并没有发现组织氧合受损。通过对人体血小板和白细胞在体外的研究证实，在培养基中加入HCO₃^-后，可使细胞内出现酸化。在健康的志愿者中，输注HCO₃^-后，发现大脑细胞内pH值下降[通过对无机磷酸盐的化学位移（磁共振波普测量）的计算得出]。使用NaHCO₃后，脑脊液酸中毒出现反常性加重。一项早期研究证实，NaHCO₃与心肺复苏后的患者存在高渗状态有关。还有一些研究证实，NaHCO₃治疗与乳酸生成和血乳酸浓度增加有关，但在其他研究中没有发现这种结果。另外，NaHCO₃用药后，收缩压可出现反常性轻微降低。

// 4.总结

代谢性酸中毒是一种常见的酸碱紊乱性疾病，其治疗方法应以现行治疗指南为指导。NaHCO₃丢失相关性疾病通过补充NaHCO₃进行替代治疗已被广泛认可，如肾近端小管酸中毒和腹泻，因为在这些疾病中，NaHCO₃的丢失会导致酸中毒的产生。然而，在人类中以代谢性酸中毒为特征的大多数急性情况下，使用NaHCO₃对症治疗以增加血浆pH值的做法是否更有利于临床结局，其证据尚不明确。现有证据表明，在这些情况下，代谢性酸中毒的严重程度反映了潜在疾病的严重性，而其本身不是导致死亡的原因。使用NaHCO₃通常（但并非总是）能纠正酸中毒、升高血清HCO₃^-浓度、升高血清pH值和pCO₂，但这种效果能否使临床获益，其证据尚不确定。对于这种情况，其治疗的重点应放在造成酸中毒的原因上。另一方面，对导致代谢性酸中毒的慢性疾病的管理可能面临一定的挑战，比如肾病。尽管如此，在这种情况下，NaHCO₃对纠正酸中毒净效益的证据并不充分，需要进一步的研究来确定其治疗价值。最近的研究表明，代谢性酸中毒可能会导致肾脏疾病恶化，NaHCO₃的补充被认为是一种肾脏保护策略。然而，这些研究的局限性阻碍了得出明确的结论，需要进一步研究来确认这种治疗方法的有效性。

文献来源

Adeva-Andany MM, Fernández-Fernández C, Mouriño-Bayolo D, et al. Sodium bicarbonate therapy in patients with metabolic acidosis. ScientificWorldJournal. 2014; 2014:627673.

关于本文的评论

在Adeva-Andany等人的论文中，有一些与文献不符的地方。

1. 作者写道：“还没有足够的证据证明代谢性酸中毒本身对人体会产生多大的有害影响，所以成功治疗的关键是需要针对代谢性酸中毒潜在的病因进行处置”。根据Edge等人和Nyenwe等人的研究，代谢性酸中毒（=低血pH=高浓度氢离子H⁺）是包括昏迷在内的意识水平下降的直接原因：糖酵解中的磷酸果糖激酶是pH依赖的，它的活性随着pH的降低而降低。其结果是脑细胞对葡萄糖的利用受损。有发表的论文否认Edge等人和Nyenwe等人的结果？

2. 作者写道：“回顾性和前瞻性研究一致证明，无论是儿童还是成人，NaHCO₃治疗不能改善DKA患者的代谢反应、生化参数、酸碱平衡正常化或临床结局”。在糖尿病酮症酸中毒中，危及生命的只有其最严重阶段发生的昏迷。如果上面陈述的事实是正确的，那么在注射碱化溶液（如碳酸氢钠）后，会增加昏迷病人极低的血液pH值，这应该会使病人恢复到正常的意识状态。这在现实中已经被报道：Umpierrez等报道包括注射碱化溶液在内的治疗或使糖尿病酮症酸中毒昏迷的致死率为零；Basu等人报道如不使用碱化溶液，糖尿病酮症酸中毒昏迷的致死率可达100%。不注射碱化溶液的糖尿病酮症酸中毒昏迷零致死率的报告在哪里？

评论来源

Viktor Rosival. Comment on "Sodium Bicarbonate Therapy in Patients with Metabolic Acidosis". Scientific World Journal. 2015; 2015: 897517.

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