耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌抗菌药物治疗的现状及进展
摘要
鲍曼不动杆菌是医院内感染常见的致病菌之一，碳青霉烯类抗菌药物一直被认为是治疗鲍曼不动杆菌感染的首选药物之一，但近年来耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌的出现使得临床治疗面临极大挑战。因此，开发新型药物治疗此类细菌感染显得尤为重要。现综述临床上治疗耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物现状及新型药物研发进展。
鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii，AB)感染大多发生在住院患者中。由于容易产生抗菌药物耐药性，AB感染已成为全球性的公共卫生问题。碳青霉烯类抗菌药物一直被认为是治疗AB感染的首选药物之一，然而中国细菌耐药监测网的监测数据显示，AB对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率从2005年的31%逐年上升至2019年的79%。同时，作为近年来治疗耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB)一线药物的多黏菌素和替加环素，由于不良反应和显著的低血浆水平，即使与其他抗菌药物联合使用，临床疗效仍不确切。因此，WHO在2017年将CRAB列为急需开发新型抗菌药物治疗其感染的3种细菌之一，以突出其在临床治疗上的严峻形势。本综述旨在概述抗CRAB感染的抗菌药物治疗现状及已进入临床研究或体外证实有效的新型药物，为临床选择有效治疗CRAB感染的药物和了解新型药物提供线索。
(一)以多黏菌素为基础的联合方案
多黏菌素目前被作为抗CRAB的一线抗菌药物，但由于一定的肾毒性和神经毒性，以及近年来逐渐增加的耐药性，常与其他药物联合使用。体外协同试验的结果表明多黏菌素与碳青霉烯类、替加环素、舒巴坦、利福平、磷霉素、米诺环素等联合均有一定的协同抗菌作用。Zhang等研究了多黏菌素B分别与亚胺培南、美罗培南、替加环素、舒巴坦、利福平5种抗菌药物联合使用对CRAB的体内抗菌活性，结果显示联合用药对小鼠肺炎模型的治疗效果优于单药，其中与利福平联合应用效果最好。但Cheng等对5项随机对照试验进行荟萃分析，结果指出基于多黏菌素的组合(研究中包括利福平、磷霉素、美罗培南、氨苄西林舒巴坦)并不优于单一疗法。另一项荟萃分析显示除多黏菌素联合氨苄西林舒巴坦外，其他抗菌药物联合方案(包括利福平、碳青霉烯类、哌拉西林他唑巴坦、替加环素等)的临床疗效与多黏菌素单药治疗无明显差异，但联合方案的微生物根除率增加，其中多黏菌素联合利福平、碳青霉烯类、氨苄西林舒巴坦的微生物根除率显著高于多黏菌素单药方案。因此，仍需更多的研究来评估不同基于多黏菌素的联合方案与多黏菌素单一疗法对CRAB感染的效果。
(二)以替加环素为基础的联合方案
替加环素是一种甘氨酰环素类药物，不同于其他四环素类药物，它不受核糖体保护和主动外排两大耐药机制影响。替加环素对AB具有有效的体外活性，虽然仅获准用于复杂的腹腔内感染(complicated intra-abdominal infection，cIAI)、皮肤软组织感染和社区获得性细菌性肺炎，但它已广泛用于治疗由CRAB引起的各种其他感染。然而，替加环素可导致显著的低血浆水平，限制了其在菌血症中的使用，目前临床上只用于联合治疗方案，一般推荐替加环素与多黏菌素、碳青霉烯类、舒巴坦等联用。替加环素与多黏菌素有较好的协同抗菌作用，即使对多黏菌素耐药的菌株，两者间也可有体内协同作用。但Amat等在进行一项观察性队列研究时，发现标准剂量替加环素联合大剂量多黏菌素并不会显著提高CRAB感染危重患者的生存率。有研究探讨了替加环素联合头孢哌酮舒巴坦治疗广泛耐药AB引起的呼吸机相关性肺炎的疗效，与替加环素单药治疗相比，联合用药疗效更佳，但该研究只纳入42例病例，需要大样本量的临床研究进一步证实。另有体外研究表明，替加环素联合阿米卡星具有协同抑制CRAB的作用。
(三)以舒巴坦为基础的联合方案
舒巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂，它的独特之处在于其对AB具有内在活性。Liu等在一项荟萃分析中比较了大剂量舒巴坦或多黏菌素与其他抗菌药物联合治疗广泛耐药AB感染的疗效和安全性，发现在众多联合方案中舒巴坦联合替加环素组临床治愈率最高。Qu等探讨了联合抗菌药物对CRAB的体外活性，结果显示基于舒巴坦的组合(多黏菌素B+舒巴坦、替加环素+舒巴坦)的协同作用高于多黏菌素B+替加环素组合。因此，基于舒巴坦的联合用药方案可能成为治疗CRAB感染的有效选择之一。
(四)以碳青霉烯类为基础的联合方案
CRAB虽然对碳青霉烯类抗菌药物耐药，但是临床上仍在尝试将其与其他药物联合使用治疗CRAB感染。Park等比较了美罗培南+多黏菌素与美罗培南+替加环素在CRAB肺炎患者中的临床结果和安全性，单变量分析时发现两个治疗组的临床结果间的差异无统计学意义，但在Cox比例风险回归模型分析中，与住院病死率相关的预测因素包括美罗培南+多黏菌素联合治疗[调整后的风险比(adjusted hazard ratio, aHR)为2.58，95%CI 1.07~6.23，P＝0.036]，且美罗培南+多黏菌素组(51.5%)的肾毒性事件发生率明显高于美罗培南+替加环素组(12.5%)。这项研究表明，美罗培南+多黏菌素和美罗培南+替加环素组合均可能被用来治疗CRAB感染，但美罗培南+替加环素是更优的治疗选择。Cebrero-Cangueiro等在小鼠脓毒血症模型上探讨亚胺培南+美罗培南双碳青霉烯抗菌药物治疗产碳青霉烯酶(OXA-23和OXA-58)的CRAB，结果发现与单用美罗培南或亚胺培南相比，联合用药显著提升了细菌的清除率，表明双碳青霉烯类抗菌药物可能为治疗CRAB感染的新选择。也有研究显示，美罗培南联合磷霉素、美罗培南联合舒巴坦均可能在CRAB治疗中发挥一定作用。另外，碳青霉烯类药物具有时间依赖性抗菌活性，因此延长输注时间或持续输注可达到更好的药代动力学(pharmacokinetics, PK)和药效动力学(pharmacodynamics, PD)目标，临床研究结果显示碳青霉烯类药物延长输注(美罗培南3~4 h，亚胺培南西司他丁钠3 h)或持续输注可显著提高细菌清除率和临床治愈率，降低病死率，因而被推荐用于治疗严重耐碳青霉烯类革兰阴性菌感染。
(五)3种药物联合方案
2016年《广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制：中国专家共识》提出治疗多重耐药AB的三药联合方案包括头孢哌酮舒巴坦+替加环素+碳青霉烯类、头孢哌酮舒巴坦+多西环素+碳青霉烯类、亚胺培南+利福平+多黏菌素或妥布霉素。其他多种三药联合方案仍在不断探索中。Assimakopoulos等的研究回顾性评估了多黏菌素、氨苄西林舒巴坦和大剂量替加环素联合治疗10例CRAB引起的呼吸机相关性肺炎，9例患者成功治愈，其中7例达到微生物根除；10例患者中有3例发生腹泻，1例发生急性肾衰竭，该病例同时存在鲍曼不动杆菌血症，并应用万古霉素治疗，研究认为其发生急性肾衰竭与存在血流感染及多黏菌素联合糖肽类抗菌药物有关，而不仅仅归因于三药联合方案。一项关于高剂量米诺环素+持续输注舒巴坦+多黏菌素B三联疗法的体外药效学模型的研究显示，上述三联疗法对CRAB具有显著的杀伤作用，且降低耐药率的发生。
综上，虽然临床上大多采用联合方案治疗CRAB感染，但目前还没有发现任何治疗方案可以显著降低病死率或显著改善临床反应，因此需要更多临床数据和体内研究探讨更佳的联合用药方案。此外，需要特别指出β-内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂的组合，即头孢他啶-阿维巴坦、头孢唑烷-他唑巴坦、美罗培南-法硼巴坦或亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦，都未见有效的抗CRAB活性。因此，开发新型针对CRAB的药物也成为临床治疗的迫切需要。
(一)铁载体头孢菌素
头孢地尔(cefiderocol)是新一代铁载体头孢菌素，具有独特的穿透革兰阴性菌细胞膜的作用机制，与三价铁离子络合，通过细菌铁转运蛋白，穿透细胞膜外膜被转运至细胞内壁，使之在细胞质中达到更高的浓度，再与受体结合，抑制细胞壁的合成，其对所有革兰阴性菌具有强力杀灭活性，包括CRAB、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌及难治性耐碳青霉烯肠杆菌科。2019年11月在美国被批准用于治疗复杂性尿路感染/急性肾盂肾炎(complicated urinary tract infection/acute pyelonephritisc，cUTI/AP)、医院获得性和呼吸机相关性细菌性肺炎，2021年9月在欧洲被批准用于治疗由有限治疗选择的成人需氧革兰阴性菌引起的感染。对于头孢地尔的临床效果，目前有2项Ⅲ期临床试验(APEKS-NP和CREDIBLE-CR)已完成，APEKS-NP研究比较了头孢地尔与大剂量美罗培南对成人医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎的疗效，两组患者中临床治愈[头孢地尔组为65%(94/145)，美罗培南组为67%(98/147)]和微生物学根除[头孢地尔组为48%(59/124)，美罗培南组为48%(61/127)]的比例相似。CREDIBLE-CR试验比较了在患有严重耐碳青霉烯革兰阴性菌感染的成人患者中头孢地尔与最佳可用疗法(best available therapy, BAT)的临床效果，表明在耐碳青霉烯革兰阴性菌感染的患者中，头孢地尔与BAT具有相似的临床效果[临床治愈率头孢地尔组为50%(20/40)，BAT组为53%(10/19)]，支持头孢地尔作为治疗选择有限的碳青霉烯类耐药菌感染的一种选择。另外，Bavaro等使用头孢地尔治疗严重的泛耐药革兰阴性菌感染(13例中10例由CRAB引起)，所有病例均实现微生物根除，且30 d内无复发病例。综上，头孢地尔为CRAB的治疗提供了一种新的选择，有必要增加临床数据尤其是国内数据以进一步探讨其在经验和目标治疗中的价值，同时避免出现耐药性。
(二)四环素类
1．依拉环素(eravacycline)：
依拉环素是一种合成的四环素，与其他四环素类似，通过与细菌的30S核糖体亚基结合以抑制蛋白质合成，并且与替加环素一样，其活性不受核糖体保护蛋白的影响。依拉环素对CRAB和耐碳青霉烯肠杆菌有显著活性，但对铜绿假单胞菌没有活性。依拉环素的2项Ⅲ期研究已完成并已报告。在IGNITE 1(依拉环素与厄他培南在cIAI中的疗效和安全性研究)中，依拉环素的疗效不劣于厄他培南(依拉环素组治愈率为86.8%，厄他培南治愈率为87.6%，组间临床治愈率的差异为－0.80%，符合预先设定的非劣效性标准)。IGNITE 2(NCT01978938)是一项比较依拉环素与左氧氟沙星对cUTI/AP疗效的Ⅲ期研究，结果发现依拉环素的临床效果不如左氧氟沙星，随之启动了IGNITE 3(依拉环素与厄他培南在cUTI/AP中的疗效和安全性研究；NCT03032510)和IGNITE 4(依拉环素与美罗培南在cIAI中的疗效和安全性研究；NCT01844856)。在IGNITE 4中，500例患者被随机分配到依拉环素组或美罗培南组，各组人群的临床治愈率分别为90.8%和91.2%，符合预先设定的－10%非劣效性标准。然而，对于IGNITE 3，临床和微生物学均未达到预先设定的－10%的非劣效性界值(尚未发表)。基于这些结果，2018年美国食品药品监督管理局批准依拉环素用于cIAI的治疗。但上述临床研究并不专门针对CRAB，仅包括部分CRAB菌株，因此仍需大量临床数据进一步证实其对CRAB的临床效果。且目前还没有评估依拉环素对呼吸机相关和医院获得性细菌性肺炎疗效的临床试验。
2．KBP-7072：
KBP-7072是一种强效、广谱的第3代四环素(氨基甲基环素)抗菌药物，正在开发口服和静脉制剂用于治疗社区获得性肺炎。研究表明其对耐药AB的体外抗菌活性与多黏菌素相当，但优于头孢他啶、庆大霉素、左氧氟沙星、美罗培南、哌拉西林他唑巴坦和所有四环素类药物，包括强力霉素、米诺环素、四环素和替加环素。目前其临床Ⅰ期试验已经完成。
(三)新的非β-内酰胺-β-内酰胺酶抑制剂
不同新型抗菌药物的特点见表1。
1．度洛巴坦(durlobactam, ETX2514)：
度洛巴坦是一种新型的二氮杂双环辛酮β-内酰胺酶抑制剂，可以有效抑制A类、C类和D类β-内酰胺酶。以往的β-内酰胺酶抑制剂对很多A类碳青霉烯酶[如肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(Klebsiella pneumoniae carbapenemases, KPC)]、B类金属酶[如新德里金属β-内酰胺酶(New Delhi metallo-β-lactamase, NDM)和VIM(verona integron-encoded metallo-β-lactamase)]和许多D类β-内酰胺酶已无明显抑制活性，而2015年批准的第1个非β-内酰胺-β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦对D类β-内酰胺酶抑制活性有限。因此，这些新的二氮杂双环辛酮β-内酰胺酶抑制剂的开发填补了这方面的空白，且可以抑制青霉素结合蛋白(penicillin binding protein，PBP)2而表现出内在的抗菌活性。目前，度洛巴坦正在与舒巴坦联合开发。研究表明度洛巴坦+舒巴坦可有效恢复AB临床分离株对舒巴坦的敏感性，在针对度洛巴坦+舒巴坦组合测试的98株AB中，只有4株的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)≥8 mg/L。此外，在中性粒细胞减少的小鼠感染模型中，度洛巴坦+舒巴坦的组合对携带blaTEM-1、blaADC-82、blaOXA-23和blaOXA-66的AB均有效。度洛巴坦+舒巴坦在健康志愿者的Ⅰ期研究和与亚胺培南联合用于cUTI/AP治疗的Ⅱ期研究中耐受性良好。目前已完成一项全球Ⅲ期试验(称为ATTACk，NCT03894046)，该试验确定其在CRAB引起的医院获得性或呼吸机相关性肺炎患者中的疗效和安全性，但研究结果尚未发表。
2．WCK 4234：
WCK 4234是另一种二氮杂双环辛酮β-内酰胺酶抑制剂，正在与美罗培南联合开发为WCK-5999。在小鼠腹膜炎和中性粒细胞减少肺部感染模型中，WCK 4234-美罗培南联合对产生OXA-23的多重耐药AB菌株显示有效。目前尚未开始临床研究。
3．齐特巴坦(zidebactam, WCK 5107)：
(四)多黏菌素B衍生分子
SPR741是一种多黏菌素B衍生的抗菌药物佐剂，可渗透革兰阴性菌细胞膜，本身并不表现出抗菌活性。上文提到在小鼠肺炎模型中多黏菌素联合利福平的抗菌效果是最佳的，有研究探讨了SPR741联合利福平在体外实验和鼠肺模型中对泛耐药AB菌株的活性，结果发现SPR741可以显著增强利福平的抗菌活性以增加细菌清除率。Eckburg等的研究发现哌拉西林他唑巴坦或头孢他啶联合SPR741时可增强2种抗菌药物对耐多药革兰阴性菌的活性。目前，在Ⅰ期临床试验中发现SPR741通常具有良好的耐受性(NCT03022175和NCT03376529)。因此，有必要对SPR741-抗菌药物组合进行更多的临床前研究，以评估其对CRAB的疗效。
(五)氨基糖苷类
阿泊拉霉素(apramycin)原是一种用于兽药的氨基糖苷类抗菌药物。它可以抵抗大多数氨基糖苷类修饰酶，使其有望成为抗耐多药革兰阴性菌的药物。Juhas等评估了阿泊拉霉素对耐多药、耐碳青霉烯和耐氨基糖苷类肠杆菌科和AB的体外活性，结果表明其对这些细菌有着广泛的抗菌活性。阿泊拉霉素的有效性也在小鼠模型上进行了测试，中性粒细胞减少小鼠接种了3株AB,在感染后2 h用阿泊拉霉素处理，感染后24 h所有菌株的菌落形成单位(colony forming units，CFU)至少减少4 lg。第1项在健康受试者中的Ⅰ期临床试验(NCT04105205)已经完成，但结果尚未发表。
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