结核分枝杆菌(MTB)主要感染人体肺部。除MTB外，其他分枝杆菌，如鸟分枝杆菌，也发现与较高的肺癌发生率有关。MTB与肺癌(lung cancer，LC)易误诊混淆，在拥有许多脆弱的免疫抑制患者的癌症中心，大量结核患者因怀疑LC而被转入，且人数呈逐年上升的趋势。及时诊治MTB对控制感染具有重要意义。过去，两种疾病合并的情况多出现于患者终末期，但近来LC化疗期间发生的活动性肺结核也明显增加。人类平均寿命的升高也给肺结核与LC的共存提供了更多机会。肺结核对不同LC的预后也有不同的影响。这些都显示阐明两种疾病之间的影响及机制具有重要意义。肺癌侵袭及转移机制的研究进展
1 MTB与肺癌
结核病(TB)由MTB引起，是一种常见的呼吸道传染病，已成功感染了全球近三分之一的人口，并且很容易被误诊为LC。两种疾病的共同患者大多为有吸烟史者，TB对肺鳞状细胞癌、肺腺癌、肺小细胞癌的发生均存在促进作用，在女性中尤甚。中国台湾地区的一项结核病研究发现，有近四分之一新确诊的LC患者同时患有潜伏性结核感染(LTBI)，并且非腺癌患者比腺癌患者更易存在LTBI。而TB与LC的共同患者LC类型多为非小细胞型肺癌(NSCLC)，尤其是腺癌。一般认为，当人体免疫力下降时，TB由LTBI演变而来。LTBI易存在于非腺癌患者中，而TB却易与肺腺癌共存，这种MTB不同活动状态与不同LC类型之间的密切关系，值得思考。Zhou等发现TB对NSCLC患者的5年生存率无显著影响，而对肺鳞癌患者的5年生存率影响显著。这些研究提示TB对不同LC亚型的影响存在差异。近几十年来，癌症后TB的预防措施已呈逐渐改善的趋势，随着科学技术的不断优化和分子机制的不断阐明，完善两种疾病的共患治疗指日可待。
2 MTB与LC易共患的条件
特发性肺纤维化(IPF)患者更易罹患TB。而由IPF导致的大量SigA积累可以增进A549细胞分泌血管内皮生长因子，转化生长因子-β和白细胞介素-8。这三种因子均对LC的发生发展存在促进作用。因此，IPF是LC和TB的共同易感因素。此外，一些免疫抑制的药物也可以促进两者共患。吸入性糖皮质激素(ICS)是治疗哮喘相关炎症的常用药物。ICS可以抑制免疫系统，其治疗哮喘后并发的TB逐渐发展为LC的概率是哮喘病非ICS使用者的2.52倍。这在哮喘病高发的地区很有指导意义。免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗肺癌后可以显著升高患者的TB发病率。高敏C反应蛋白(hs-CRP)是与炎症相关的蛋白，可以诱导趋化因子和黏附因子，促进炎症的进展。血清hs-CRP水平升高会增加男性TB患者的LC发生率。综上表明，药物，疾病或个人体质都可能有利于两种肺部疾病的共患。
3 MTB促进LC的机制研究
3.1 免疫细胞间接调控
Li等发现，消除了巨噬细胞的小鼠在被诱导出TB六个月后，LC发生率明显低于存在巨噬细胞的TB小鼠(13.3%<80%)。证明巨噬细胞在MTB诱导的LC发生中起到了主要作用。MTB抑制T细胞介导的细胞免疫反应，并显著促进肺肿瘤转移。Cao等的研究表明，PD-1(programmed cell death protein 1)途径是MTB起到这种作用所必需的，阻断该通路可能使患有MTB或其他慢性感染的患者受益，甚至防止他们患上癌症。调节性T细胞(T regulatory cells，Tregs)在癌细胞的免疫逃逸中发挥重要作用。一项研究发现MTB在体内可以促进NSCLC细胞增长，并通过PKB-mTORC1(protein kinase B-mammalian target of rapamycin complex 1)通路诱导PD-L1表达，从而促进淋巴结中Treg细胞比例。表明与LC同时的MTB感染可以通过提高Tregs细胞数量来促进NSCLC肿瘤细胞免疫逃逸。
3.2 菌体蛋白直接调节
来自MTB的Rv1265蛋白在MTB吸附和侵入肺上皮细胞A549中起到重要作用。在使用Rv1265敲除型MTB感染A549细胞时，细胞感染比例(P<0.001)以及传染性指数(P<0.0001)都显著高于野生型。Mustafa等在TB患者不同组织中检测了多种MTB的分泌蛋白，发现只有MPT64不仅在肺组织中大量存在，在淋巴结中亦是如此。这提示该蛋白在持续感染中发挥着作用，对开发新的诊断工具也有重要意义。PtpA(protein tyrosine phosphatase A)是一种MTB分泌的效应蛋白，可使宿主细胞质中的几种蛋白质脱磷酸化，抑制宿主先天免疫力。PtpA可以进入宿主细胞核中调节基因的表达，其中一些基因与先天免疫或细胞的迁移增殖相关(如GADD45A)。Qiang等发现来自MTB的Mce2E(mammalian cell entry 2E)蛋白抑制巨噬细胞的先天免疫应答；还通过阻止eEF1A1(eukaryotic translation elongation factor 1 alpha 1)的多聚泛素化，促进A549细胞增殖。MTB菌体成分c-Jun氨基末端激酶和丝裂原激活的蛋白激酶可以促进A549细胞的皮间质转化，并使其分泌更多的炎性细胞因子，如TNF(tumor necrosis factor)和IL(interleukin)。Adlakha等将MTB分泌的蛋白质组根据相对分子质量分为10个区间，检测各区间蛋白质的细胞毒性、细胞结合率以及它们促进A549细胞分泌IFN-γ(interferon γ)、TNF和IL的水平，发现相对分子质量在(35~45)×103范围内的蛋白质除细胞毒性位列中等，其余各项均居前列。表明该区间的蛋白质在MTB对A549细胞的影响中起主要作用。
3.3 基因易感性
表皮生长因子受体(EGFR)高表达于超过60%的NSCLC中，对肿瘤细胞的增殖、存活以及分化发挥重要调节作用。存在旧TB病灶的肺腺癌患者EGFR突变率较高，尤其是第19外显子的缺失。这些观察结果提示TB可能通过与EGFR突变之间的联系间接影响LC。
抑癌基因FHIT(fragile histidine triad)包含的基因脆弱位点FRA3B是LC最常缺失的区域之一。1个FHIT等位基因的丢失可能是导致基因功能丧失的关键步骤。Song等在感染或未感染MTB的肺肿瘤中研究FHIT基因以探寻可能由TB导致的遗传损伤，发现MTB感染与至少一个FHIT基因位点的丢失显著相关。ISG15(interferon-stimulatedgene 15)诱导IFN-γ的分泌，在抗MTB免疫中起重要作用。Bogunovic等发现ISG15遗传缺陷的患者更易感染MTB。这种基因差异导致的细菌易感性也间接使细菌对癌症的促进作用进一步复杂化了。
Usp18(ubiquitin specific peptidase 18)基因突变的小鼠更容易感染MTB，使得脾肺中的细菌增多，炎性细胞因子升高；并抑制IFN-1，加速癌细胞的增殖。但也能增强外源性IFN-γ的产生，从而维持抗原特异性CTL(cytotoxic T lymphocyte)，抑制肿瘤发生。至于特定肿瘤中Usp18上调或下调的利弊，仍需具体条件下进一步的探究。
3.4 调节人体miRNA
Liu等分析了TB患者和健康人群外周血单核细胞miRNA表达谱的差异。选取过表达miRNA之一的miR-144进一步研究，证明其主要在T细胞中表达，可能通过调节细胞因子的产生和免疫细胞的增殖来参与抗结核免疫。通过将这些miRNA的调节通路与已知的LC通路对比，这类测序分析有望为阐明TB与LC之间千丝万缕的交叉网络调节提供线索。
另一项研究分析了LTBI和TB患者外周血单核细胞中的miRNA和mRNA表达谱，以找出在LTBI中差异或特异表达的miRNA或mRNA。为目标基因构建的蛋白质相互作用网络共包含39种基因，KEGG富集分析显示，这些基因主要涉及在慢性炎症中起重要作用的PI3K(phosphoinositide 3-kinase)信号通路。DIANATOOLs-mirPath分析也表明，在LTBI组中鉴定出的miRNA调控网络主要与Hippo信号通路相关，该通路也与炎症密切相关。表明LTBI与LC诱因之一的慢性炎症有关。
3.5 调节人体细胞分子
TLR2(toll-like receptor 2)是一种模式识别受体，在TB患者和LC患者血液中均显著高于健康对照。各种LC细胞系的TLR2水平亦高于正常人肺细胞系HLF-a。沉默TLR2可以抑制LC细胞的增殖、侵袭和转移，并促进凋亡。因此推断，由TB引起的TLR2含量升高或存在促癌作用。MTB通过上调有关miRNA抑制PKB-mTORC1信号途径，全面解除巨噬细胞中的基质金属蛋白酶抑制途径，增加MMP1(matrix metalloprotinase 1)基因的表达和蛋白质分泌。MMP1可降解Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型胶原，是有助于肿瘤细胞侵袭性生长的确定因素。
3.6 缺氧诱导胶原酶活性和DNA损伤
结核病灶严重缺氧，缺氧促进了肺上皮细胞和巨噬细胞MMP1的表达，并对HIF-1α具有稳定作用，促使其在结核肉芽肿中的积累，从而协同增进胶原酶活性，导致肺部破坏和空化。MTB可以增强外周血的氧化压力，进而引起DNA损伤；TB患者的总抗氧化剂状态显著降低，而外周血DNA损伤，总氧化剂状态显著高于对照组。随着时间的流逝，DNA损伤的累积会导致细胞基因发生突变或致癌性修饰。
3.7 生物信息学预测MTB sRNA与宿主的相互作用
一项生物信息学研究提出了"基因转汇(genetic remittance)"假说，发现MTB中的sRNA_1096和sRNA_1414与人体基因hsa-mir-2存在共享序列，并认为它们通过MTB感染留在了人体内发挥生物学作用。BLASTn显示，sRNA_1096与人类基因SH3GL1匹配，sRNA_1414的某些序列与人类基因EPS8L1和SORBS1匹配。所有这些人类基因都与肿瘤发生有关。这种遗传物质的传递方式在其他细菌与人体组织中得到过实验验证，如核梭菌(Fusobacterium nucleatum)sRNA被证明可以留在大肠组织中。这些证据都为该假设的成立增加了可能性。4 总结与展望
肺癌与肺结核作为两种常见的肺部疾病，它们的发生和进展往往存在着相互影响。大量流行病学调查显示两种疾病存在互相促生作用，并有越来越多的研究正在突破传统的观点，从炎症、免疫削弱以外的更多角度探寻机制，如RNA或蛋白质种间传递，来说明这两种疾病的共存并非偶然，并为其防治提供更多的科学依据和理论基础。随着两种疾病之间相互影响的途径越来越清晰的呈现，新的科学技术平台必将为结核与肺癌的治疗提供更合理更科学的治疗方法。
引用: 胡国超, 李爱梅, 付英梅, 等. 肺结核病对肺癌的影响机制与共患条件 [J] . 国际遗传学杂志, 2022, 45(1) : 14-19.
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