心房颤动节律控制药物规范应用专家共识
心房颤动节律控制药物规范应用专家共识
心房颤动(atrial fibrillation,AF)简称房颤,是临床常见的心律失常。随着人们生活方式的改变及人口老龄化进程加快,房颤的发病率及患病率逐年升高。房颤可导致心衰、卒中、痴呆、抑郁等,严重影响人们生活质量,增加患者病死率。
房颤常合并高血压、糖尿病、冠心病和心力衰竭等,重视上游治疗,优化基础疾病和心血管危险因素的管理及房颤的综合管理对改善其预后至关重要。
NEJM:心房颤动(Atrial Fibrillation)
一、共识制订背景
虽然近年来我国导管消融技术快速发展,但AADs在房颤节律控制策略中仍具有不可取代的地位。目前,我国尚无针对房颤节律控制药物应用规范的指导建议,为进一步规范房颤节律控制中AADs的使用,规避和减少AADs的副作用,使房颤患者从AADs节律控制策略中充分获益,中华医学会心血管病学分会及中国生物医学工程学会心律分会组织相关专家,在既往指南和共识的基础上结合我国国情及实践,制订本共识。
共识制定方法:利用改良德尔菲(Delphi)方法,采用调查问卷投票的方式,通过专家讨论协商一致形成。先检索国内外现有房颤管理文献,综述目前节律控制用药及存在问题,组织心内科专家针对现有问题进行讨论并提出建议,然后扩大范围组织更多心内科专家对提出的建议讨论并发表意见,总结相关意见并调整修改。再次组织专家对修改后的建议进行投票。共计有55位专家参与投票,将达到70%与会专家同意的建议纳入共识,未达到70%的建议经讨论后再次修改调整至达成共识或弃用,最终形成本共识的相关建议。
不适用:临床应用可能无益或有害,不推荐应用。
二、AADs节律控制的总体原则
AADs节律控制策略包括房颤转复为窦性心律以及其后窦性心律的维持。房颤的节律控制必须在综合管理的基础上进行,包括对有指征者进行抗凝治疗以及基础疾病和危险因素的控制等。AADs节律控制策略的主要目的是消除或减轻症状,提高生活质量,可根据房颤症状评分[改良EHRA(European Heart Rhythm Association)评分]辅助节律控制治疗决策(表1)。症状在2b及以上者,若有指征,可考虑进行节律控制。
随着房颤自然进程由阵发性向持续性发展,心血管事件风险亦显著增加。多项研究表明,使用AADs进行节律控制可显著延缓房颤的进展。EAST-AFNET4研究证实早期(房颤诊断1年内)节律控制策略可显著降低心血管事件发生风险;韩国最新的全国队列研究显示房颤诊断1年内的患者采用节律控制策略,较室率控制策略不良心血管事件风险明显降低。建议房颤确诊后应尽早启动节律控制策略。对仅表现为疲乏或运动耐量下降、缺乏房颤特异性症状的患者,可行试验性复律治疗,因较难辨别房颤与其症状间的关联。试验性复律治疗有助于判断此类患者的症状是否由房颤所致,若患者症状有所改善,节律控制可作为首选治疗方案。当决定放弃节律控制策略而采用心室率控制策略时,应停用AADs(表2)。
三、节律控制的药物
常用AADs的适应证、用法用量、禁忌证、注意事项及随访监测见表3。
氟卡尼和普罗帕酮为Ⅰc类AADs,可阻断心脏Na+通道,延长有效不应期,减慢心房和心室内传导,延长QRS波时程及H-V间期。Ⅰc类药物对急性房颤转复作用强。氟卡尼(国内尚无此药)和普罗帕酮可用于左心室功能正常、无明显左心室肥厚和心肌缺血的房颤患者转复和维持窦性心律。口服单剂量可在医院外用于终止发作不频繁、药物耐受性良好、无严重心脏病患者的房颤发作。静脉注射较口服药物起效更快。增加剂量疗效更佳,但会引起更多的不良反应。普罗帕酮静脉注射转复率为43%~89%;口服3 h转复率为45%~55%,8 h转复率为69%~78%。Ⅰc类AADs治疗过程中,如房颤转换为房扑,常可致1︰1房室下传诱发快速心室率,故建议同时使用阻断房室结药物(美托洛尔或非二氢吡啶类钙拮抗剂),但需注意有负性肌力、负性频率及房室传导阻滞的风险。
胺碘酮是碘化苯并呋喃衍生物,为非选择性K+通道阻滞剂,可同时抑制IKr、Ito、IKs、IK1、IKAch和IKur;除K+通道外,还可抑制INa、ICa,阻滞α受体和β受体,同时具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ类AADs的特性。静脉使用时Na+通道阻滞效应明显,而口服时以K+通道阻滞为主。胺碘酮可用于血流动力学稳定的症状性房颤患者,尤其适用于有器质性心脏病、合并心衰或急性冠状动脉综合征的房颤患者转复及维持窦性心律。其房颤转复率为44%(数小时~数天)。胺碘酮预防房颤复发的疗效优于决奈达隆、索他洛尔及普罗帕酮。该药半衰期长(20~100 d),短期应用耐受良好,长期使用可增加心外毒性风险。
决奈达隆是新型Ⅲ类AADs,同时具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ类AADs的特性。决奈达隆是胺碘酮的脱碘衍生物,无碘相关副作用;其结构中引入甲基磺酰胺基,使药物达峰时间及半衰期缩短,脂溶性降低,从而减少药物的组织蓄积。决奈达隆可用于左心室功能正常或稳定的左心室功能轻度受损(射血分数>40%)、左心室肥厚、冠心病、射血分数保留的心衰以及瓣膜性心脏病的阵发性或持续性房颤患者长期窦律维持。不推荐用于射血分数下降的心衰(HFrEF)患者和永久性房颤的患者,因其可增加死亡、卒中和心衰的风险。在ATHENA(A placebo-controlled,double-blind,parallel arm Trial to assess the efficacy of dronedarone 400 mg bid for the prevention of cardiovascular Hospitalization or death from any cause in patiENts with Atrial fibrillation/atrial flutter)研究中,相较于安慰剂,决奈达隆组房颤/房扑患者的复合终点(心血管住院或全因死亡)显著降低24%。ATHENA研究使决奈达隆成为目前唯一有证据支持可改善房颤患者预后的AADs。与其他AADs(胺碘酮、索他洛尔、氟卡尼和普罗帕酮)相比,决奈达隆的严重不良事件和致心律失常发生率更低。应用胺碘酮的患者可以立即(0~48 h)转换至决奈达隆,耐受性良好。综合考虑AADs长期应用的疗效和安全性,决奈达隆可作为节律控制的优选药物。
索他洛尔是选择性K+通道阻滞剂,主要通过抑制IKr发挥作用,同时兼具β受体阻滞剂作用。低剂量时索他洛尔主要阻滞β受体,而较高剂量时可发挥Ⅲ类AADs效应。在严密监测副作用的前提下,索他洛尔仅用于合并冠心病且左室功能正常的房颤患者在不适合应用其他节律控制措施时维持窦性心律。主要不良反应为QT间期延长及尖端扭转型室速(TdP)。荟萃分析显示索他洛尔与房颤患者全因病死率增加相关,因而在房颤节律控制治疗中推荐级别有所降低。
伊布利特是Ⅲ类AADs,为选择性K+通道阻滞剂,抑制IKr为主,具有延长复极时程的作用。还可激活2相Na+内流,轻度增加2相Ca2+内流,有利于延迟后除极的发生从而诱发TdP。伊布利特主要用于近期(90 d以内)发作的房颤或房扑转复窦性心律。其转复房扑的疗效优于房颤。房颤转复成功率为31%~51%,房扑转复成功率为63%~73%;转复时间约为1 h;不良反应主要为QT间期延长、多形性室速/TdP(发生率为3%~4%)。
多非利特是新型Ⅲ类AADs,为K+通道阻滞剂,以抑制IKr为主。多非利特主要用于结构性心脏病、心衰以及心肌梗死患者转复和维持窦性心律。其转复持续性房颤或房扑患者窦性心律的疗效优于胺碘酮,且对房扑的疗效更好。多非利特对心功能无明显影响,可用于结构性心脏病、心衰以及冠心病患者。其主要副作用为QT间期延长及TdP,多发生于初始用药的前3天。目前中国大陆地区尚无此药。
尼非卡兰属于新型Ⅲ类AADs。与其他Ⅲ类AADs不同,尼非卡兰是单纯的K+通道阻滞剂,主要阻断IKr,同时延长心房和心室肌细胞的动作电位时程和有效不应期,发挥其抗心律失常作用,尤其对各种折返性心律失常效果明显;尼非卡兰不阻断Na+通道,对心肌细胞除极和传导速度几乎无影响;亦不阻断Ca2+通道及β肾上腺素能受体,无负性肌力作用,一般不引起低血压及心动过缓。该药的适应证为其他药物无效或无法使用,或出现危及生命的室速及室颤患者转复窦性心律。临床研究中尼非卡兰亦可用于转复房扑,还可用于预激综合征患者的转复窦性心律。但该药尚未获得房颤、房扑治疗的适应证。尼非卡兰静脉注射后即刻起效,达峰时间2.5 min;半衰期1.15~1.53 h。不良反应是引起QT间期延长(>0.6 s),TdP发生率3.9%~7.7%。
维纳卡兰是选择性作用于心房肌的新型Ⅲ类AADs。维纳卡兰主要用于转复无严重结构性心脏病、血液动力学稳定的新发房颤患者,但不能用于转复房扑患者。其10 min内房颤转复率为50%,优于胺碘酮;转复时间<1 h,较普罗帕酮短,也可用于急诊。目前中国大陆地区尚无此药。
四、AADs转复窦性心律
血流动力学不稳定者(有意识障碍、休克、低血压、合并心衰、急性冠状动脉综合征或预激综合征等)首选电复律;血流动力学稳定者,可先尝试药物复律。血流动力学稳定但药物转复无效或仍有不可耐受症状的患者,推荐电复律。
大多数阵发性房颤急性发作可在1~2 d内自行转复,房颤持续时间越长,转复成功率越低且血栓形成的风险越大。复律时机应根据患者症状的严重程度、是否已服抗凝剂、房颤持续时间、既往栓塞病史及CHA2DS2-VASc评分等决定(图1)。
可用于房颤复律的AADs有Ⅰc类(氟卡尼、普罗帕酮)和Ⅲ类(胺碘酮、多非利特、伊布利特、维纳卡兰)。应基于患者特征、药物特性及副作用等选择恰当的药物。HFrEF患者只能选择胺碘酮;对于有瓣膜病、冠状动脉疾病、HFpEF或HFmrEF及左心室肥厚的房颤患者可应用决奈达隆复律;对于无器质性心脏病的房颤患者可应用氟卡尼、伊布利特、普罗帕酮及维纳卡兰复律(表3)。
对于有症状的阵发性房颤患者,若症状发作不频繁,并且已在医院通过监测确认药物的安全性和有效性,患者可在家中自行服用单剂量Ⅰc类AADs转复窦性心律,此类方案称为“口袋药”复律策略。
适应证:房颤发作≥2 h,频率<1次/月;房颤发作期间无严重症状(如晕厥、严重胸痛或呼吸困难)。
禁忌证:严重的结构性心脏病,如左室射血分数(LVEF)<50%,缺血性心脏病或严重的左室肥厚;异常的心电传导(如QRS间期>120 ms,PR间期>200 ms,窦房结功能失调或高度房室传导阻滞);收缩压<100 mmHg。
用法用量:顿服,氟卡尼200~300 mg或普罗帕酮450~600 mg。部分患者可能发生心动过速,建议提前30 min口服β受体阻断剂。
可能出现的不良反应:严重心动过缓、低血压、传导阻滞。
出现下述情况时,应及时医院就诊:用药6~8 h房颤仍未中止;用药后自觉不适(如主观感觉症状加重);24 h内房颤发作>1次(不建议24 h内服用“口袋药”2次);房颤发作伴随严重症状(如明显呼吸困难、胸痛、晕厥或栓塞卒中表现)(表4)。
五、房颤复律后维持窦性心律
大多数阵发性或持续性房颤患者在窦性心律恢复后仍有较高的复发风险,AADs可减少房颤复发率、降低房颤负荷、提高患者生活质量,减少房颤管理相关的医疗成本等。Cochrane系统评价显示,未接受AADs治疗组1年的房颤复发率为69%~84%,而AADs组复发率减少至20%~50%;其中胺碘酮疗效最佳。索他洛尔和普罗帕酮的致心律失常作用最为明显;而氟卡尼、胺碘酮和决奈达隆未见明显的致心律失常作用。AADs不降低房颤患者的病死率,长期使用索他洛尔可能导致病死率上升。ATHENA研究显示决奈达隆可降低心血管住院和心血管死亡风险(表5)。
长期节律控制治疗评估及药物选择见图2。
AADs和导管消融均可用于阵发性或持续性房颤患者节律控制策略的一线治疗,患者可根据自身意愿选择治疗方案。房颤消融可改善患者生活质量,并对降低患者病死率、心力衰竭和卒中的风险可能有益。导管消融术后使用AADs 6周至3个月,可抑制消融后空白期(<3个月)房性心动过速以及房颤的发生。空白期后根据症状和节律状态决定中断、停止或继续使用AADs。
六、特殊人群房颤
预激综合征(Wolff-Parkinson-White)伴房颤患者的心房电活动可通过房室旁路快速前传至心室而导致心室率极快,增加室颤及猝死风险。对于伴有预激综合征的房颤患者,若出现血流动力学不稳定,建议紧急同步电复律;若血流动力学稳定且药物复律无效,亦建议同步电复律(表6)。
β受体阻滞剂、地尔硫䓬、维拉帕米对房室结有阻滞作用,可增强旁路传导,引起低血压和儿茶酚胺的释放,进而导致心室率增快。地高辛可缩短旁路有效不应期,进而加快房颤的前向传导。上述药物可能引发致命性心律失常,不推荐用于预激综合征合并房颤的治疗。伊布利特可终止旁路介导的房颤。普罗帕酮可用于紧急静脉治疗和长期口服治疗预激综合征合并房颤患者,且静脉注射在立即减缓心室反应方面优于普鲁卡因胺。而普鲁卡因胺在控制预激综合征合并房颤患者的心率方面较胺碘酮更有优势。但胺碘酮对于其他AADs治疗无效的室上性心动过速有效且相对安全。胺碘酮对于房室结传导的阻滞大于旁路传导,如无其他药物选择,可在严密监测且备有除颤器时,谨慎使用胺碘酮复律。最近的回顾性研究也表明静脉注射胺碘酮可能是急诊治疗房颤合并预激综合征患者的替代方案,但药物复律期间必须准备除颤器。有研究表明尼非卡兰用于预激综合征合并房颤患者能减少房颤经旁路前传的比例,降低心室率和室颤发生率,提高房颤转复率。目前尚无索他洛尔用于预激综合征患者的循证证据。旁路消融成功行肺静脉隔离可显著降低房颤合并预激综合征患者的房颤复发。
慢性肾病(CKD)与房颤关系密切,互为危险因素。约20%的CKD患者伴有症状性房颤,约50%的房颤患者存在肾功能损害。CKD与房颤患者卒中、大出血和总体病死率增加密切有关。肝脏疾病患者的房颤风险也增加,且肝功能异常是干扰凝血的重要因素。肝功能不全患者尽量避免使用胺碘酮。早期曾有应用决奈达隆出现肝功能衰竭进展迅速的报道,但最近的真实世界证据表明决奈达隆的肝脏安全性与其他AADs相似。氟卡尼、普罗帕酮、索他洛尔及多非利特导致肝损伤的也有个例报道。慢性肾功能衰竭患者使用普罗帕酮可能是安全的。一项真实世界研究显示普罗帕酮和胺碘酮可用于房颤合并CKD患者中转复窦性心律。多非利特治疗房颤合并肾功能不全患者的疗效与胺碘酮相似。因大约80%的多非利特通过尿液排出,所以肾功能不全患者使用多非利特应进行剂量调整。EURIDIS/ADONIS(The European Trial in Atrial Fibrillation or Flutter Patients Receiving Dronedarone for the Maintenance of Sinus Rhythm/the American-Australian-African Trial with Dronedarone in Atrial Fibrillation or Flutter Patients for the Maintenance of Sinus Rhythm)研究和ATHENA研究的事后分析都显示,决奈达隆维持房颤患者窦率、降低患者心血管住院或全因死亡风险的获益不受肾功能影响,安全性可接受。目前尚无索他洛尔用于肾功能不全患者的循证证据。肾功能下降与导管消融后房颤的复发风险升高相关。一项大型回顾性研究也表明CKD与导管消融手术相关并发症和出血增高相关。此外,房颤合并肝、肾功能不全的患者抗凝用药应定期复查肝、肾功能,及时调整抗凝治疗方案(表6)。
肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是常见的心肌病类型。最新的系统评价显示房颤伴HCM患者血栓栓塞风险增加7倍、心衰风险增加2.8倍、猝死风险增加1.7倍,全因病死率增加2.5倍。HCM患者对房颤的耐受性差,应首选节律控制。
目前缺乏AADs用于HCM患者的前瞻性研究。由于潜在的致心律失常作用,氟卡尼以及普罗帕酮不适用于此类人群。回顾性研究表明胺碘酮和索他洛尔可用于伴HCM患者防止房颤复发。另一项回顾性研究显示多非利特在HCM患者中耐受性良好。决奈达隆的EURIDIS/ADONIS研究中纳入了35例HCM患者。HCM患者,尤其是合并持续性房颤患者消融后房颤复发风险高,但消融对HCM患者仍然有效,尤其是阵发性房颤和心房体积不大的患者(表6)。
超过30%接受心脏手术的患者术后会出现持续性或阵发性房颤,在接受冠状动脉旁路移植术和瓣膜手术的患者中接近50%。术后房颤与多种不良后果相关,并可独立预测病死率及卒中、心力衰竭和感染等并发症的风险。术后房颤的治疗原则主要为控制心室率及节律、维持血流动力学稳定、预防血栓栓塞事件及减少复发。普罗帕酮与胺碘酮转复心脏术后房颤同样有效。荟萃分析显示胺碘酮、β受体阻滞剂、索他洛尔等均显著降低心脏手术后房颤的发生率(表6)。
甲状腺功能亢进症(甲亢)是房颤的重要原因之一。无器质性心脏病的年轻房颤患者,尤其是心室率快且药物不易控制时,应及时检查甲状腺功能。甲状腺功能异常也是胺碘酮长期应用时常见的不良反应。在AMIO-CAT(recurrence of arrhythmia following short-term oral AMIOdarone after CATheter ablation for atrial fibrillation:a double-blind,randomized,placebo-controlled study)研究中,导管消融后患者短期应用胺碘酮治疗会诱发短暂的甲状腺功能障碍,但停药后甲状腺功能恢复较快。研究显示决奈达隆较胺碘酮治疗的患者发生甲状腺不良事件显著减少。尚未有其他AADs影响甲状腺功能的研究证据(表6)。
房颤为妊娠期尤其是合并先天性心脏病的孕妇和高龄孕妇最常见的心律失常之一。节律控制是孕期的首选策略,心脏复律通常应在抗凝后进行。如血流动力学不稳定或胎儿风险高,建议电复律,复律后应常规监测胎心。对血流动力学稳定的无结构性心脏病患者,可静脉注射伊布利特或氟卡尼终止房颤,但经验有限。如房室结阻滞药物无效,应考虑使用氟卡尼、普罗帕酮或索他洛尔预防房颤。如需导管消融,尽量推迟到产后进行,妊娠期导管消融需采用零透视技术。
妊娠期药物治疗应注意潜在的胎儿不良反应,在开始治疗前应仔细评估疗效和安全性,使用最低有效剂量。β受体阻滞剂可通过胎盘,长期使用可能导致胎儿生长迟缓;索他洛尔在妊娠期和哺乳期应用比较安全,有很小的胎儿心动过缓风险;地高辛在妊娠期长期应用的安全性较好,但使用时应监测母体血液中的血药浓度;普罗帕酮可通过胎盘,且存在于母乳中,有限的妊娠期人群临床数据显示其不致畸,动物实验显示大剂量时可发生胎儿不良事件;氟卡尼可安全地用于孕妇和胎儿心律失常,新生儿毒性事件少发。
七、AADs与非维生素K拮抗剂口服抗凝剂(NOACs)的相互作用
目前,在我国用于房颤血栓预防的NOACs有达比加群、艾多沙班和利伐沙班。阿哌沙班尚未在我国批准用于房颤卒中的预防。大多数NOACs在胃肠道通过P-糖蛋白(P-gP)转运,胺碘酮和决奈达隆可竞争性抑制P-gP,增加NOACs血浆暴露水平。NOACs与胺碘酮和决奈达隆联用时,应考虑药物相互作用和/或出血风险。一项瑞典房颤患者注册研究显示阿哌沙班与决奈达隆联用不增加出血风险。ENGAGE-AF-TIMI 48(The Effective Anticoagulation with Factor Ⅹa Next Generation in Atrial Fibrillation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 48)研究提示艾多沙班与决奈达隆之间的相互作用较温和,建议与决奈达隆联用时剂量减半。目前暂无利伐沙班与决奈达隆联用的药代动力学数据,但中国台湾地区两项真实世界研究均显示使用利伐沙班的患者,联用决奈达隆不增加出血风险。药代动力学研究显示达比加群150 mg与决奈达隆400 mg联用时,达比加群的血药浓度增加1.7倍。服用达比加群2 h后服用决奈达隆可减少相互作用。有研究显示达比加群110 mg联用决奈达隆时,其血药浓度与RE-LY(Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy)研究中达比加群150 mg单药的血药浓度相近。因此,目前建议与决奈达隆联用时,阿哌沙班无需改变剂量,艾多沙班剂量减半,利伐沙班和达比加群需谨慎联用。胺碘酮可增加达比加群和艾多沙班的血浆暴露水平,对利伐沙班的血浆浓度有轻微影响,联合应用时应注意出血风险,尤其是肾功能下降的患者。
八、随访和监测
房颤的发作频次和AADs的疗效均是动态变化的,采用节律控制的房颤患者需进行定期随访,包括病情观察、药物剂量调整、药物不良反应的监测、合并用药指导、心理指导、并发症的监测和处理等。房颤的随访和监测应遵循整体化原则。建议每次临床随访都重新评价治疗依从性和当前治疗策略。高危患者更需加强随访以动态评估栓塞、出血风险从而调整治疗策略。随访策略需结合临床及患者实际情况,选择社区随访、电话随访、微信随访等多种方法,优化医疗服务过程,使患者能更方便高效地获取医疗服务。
九、总结
长期节律控制的房颤患者的抗凝策略应根据其卒中危险评分和出血危险评分综合考量,而不应仅根据房颤是否复发来决定是否抗凝治疗。AADs是房颤节律控制策略的一线选择。临床实践中应基于患者特征、心血管危险因素、药物特性和副作用选择合适的节律控制药物。随着循证证据的积累,药物的适用人群也在发生变化,且各药物相互作用、房颤特殊人群用药等方面仍然欠缺高质量临床证据,今后本共识将依据循证医学证据的更新而修订。
引用: 孙艺红, 刘念, 薛玉梅, 等. 心房颤动节律控制药物规范应用专家共识 [J] . 中华内科杂志, 2023, 62(4) : 343-355.
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