尿毒症脑病发病机制的研究进展
尿毒症脑病发病机制的研究进展
尿毒症脑病最早于 1831 年由 Ｒichard Bright 提出，属于代谢性脑病的范畴，主要表现为急性或亚急性可逆性神经、精神症状，可能由尿毒症毒素蓄积、营养缺失、代谢紊乱、透析高血压、失衡综合征、移植排斥、药物(抗生素及抗癫痫药物使用) 引起，还包括一些应激状态，如创伤、感染等。患者早期可表现为疲劳、乏力、头晕、头痛、注意力不集中、睡眠障碍、记忆缺失、认知障碍，随着病情进展可出现寡言、淡漠、意识障碍等，而重症患者呈现为谵妄状态、木僵、昏迷、扑翼样震颤，甚至出现癫痫局限性发作或全身大发作，也可表现为运动迟缓、肌张力增高、震颤而误诊为帕金森病或综合征。尿毒症脑病导致的神经精神症状常常是可逆的，其临床表现及影像学特征无特异性。典型影像学表现是基底核区、皮质或白质受累，常表现为脑沟、池、裂增宽、脑室扩大，基底核、放射冠、枕叶、丘脑、颞叶、脑桥、岛叶附近的低密度病灶，磁共振成像主要表现为弥漫性脱髓鞘改变。尿毒症导致的中毒代谢性脑病的病理生理是多因素的，主要由细胞毒性损伤和神经递质传递障碍引起。目前认为代谢毒物及药物的积累，营养物质及能量代谢异常，脑组织的氧化应激损伤、血脑屏障的改变、缺血性脑微血管改变，兴奋性和抑制性神经递质的失衡是主要致病因素。
现就尿毒症脑病的发病机制的研究进展予以综述。
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1 代谢毒物及药物的积累
1.1 有机胍类化合物
肾衰竭导致毒素等代谢产物的蓄积，各种代谢产物共同作用是尿毒症脑病最常见的发病机制之一。尿毒症毒素蓄积导致脑突触功能受损、神经递质氨基酸平衡紊乱、钠钾ATP酶泵活性受损、血脑屏障损伤。如尿素、肌酐、尿酸、甲状旁腺激素、β 微球蛋白，胍、多肽、多胺、酚类( 酚和苯酚) 、酚酸和吲哚酸、丙酮、葡萄糖醛酸、肉碱、肌醇、硫酸盐、磷酸盐等。这些毒物被认为可能与抑制脑耗氧和某些呼吸酶活性产物有关。有机胍被是引起尿毒症症状的毒性物质，肌酐、胍、胍基琥珀酸和甲基胍是实验性惊厥毒素，在血清及脑中均显著升高，可能与伴随尿毒症脑病的癫痫和认知症状有关。胍基琥珀酸可能抑制磷酸戊糖途径的硫胺素依赖性酶-转酮醇酶影响髓鞘的稳定性，参与神经系统的脱髓鞘改变; 二磷酸硫胺是转酮醇酶的必需辅助因子，参与脑葡萄糖和能量代谢，并对细胞代谢和氧化还原反应有重要作用。胍基琥珀酸激活 N-甲基-D-天冬氨酸受体引起 Ca2+ 内流，可能引起 Ca2 + 介导的神经毒性; 同时胍类化合物蓄积，增加了高血压和缺血性脑损伤的易感性。尿毒症患者血中同型半胱氨酸水平升高可激活 N-甲基-D-天冬氨酸受体引起神经毒性和血管内皮功能障碍导致缺血性脑改变。肾衰竭的糖基化终末产物发挥神经毒性作用和损伤脑微血管内皮细胞导致脑血管通透性增加，促进毒素向脑内扩散，加重脑功能障碍。研究认为硫酸吲哚酚通过血脑屏障有可能触发脑功能障碍，其发病机制包括氧化应激诱导的细胞凋亡和抑制人星形胶质细胞的促分裂原活化的蛋白激酶通路。Fishman 和Ｒaskin研究认为，毒素于体内堆积可降低脉络丛清除神经递质等代谢产物的能力以及阻断胶质细胞的传导作用。
1.2 甲状旁腺激素
肾衰竭可引发继发性甲状旁腺功能亢进，而甲状旁腺素可引起神经精神症状，神经元内的钙转运体对甲状旁腺激素敏感，甲状旁腺激素可促使细胞钙离子内流，细胞内增加的钙可能在神经兴奋中起作用，同时钙离子异位沉积于脑组织，从而干扰神经递质传递及电冲动的发放，甲状旁腺激素还通过直接抑制线粒体的氧化磷酸化过程，影响组织的能量代谢，刺激肾素-血管紧张素分泌、抑制前列腺素分泌，从而损害神经系统。尽管如此，临床上发现尿毒症神经系统症状可能与个体的生物学特性、尿毒症毒素积聚的速度有关。
1.3 药物蓄积
肾脏转运体是体内各种外源性物质、代谢物等清除的重要途径，包括有机阴离子转运体、有机阳离子转运体等，介导众多内、外源性有机阴离子型化合物、有机阳离子型化合物及肽类化合物( 环境毒素、药物及其代谢产物) 在肾小管的分泌和重吸收，进而影响药物疗效或产生毒性作用。肾衰竭导致经肾脏代谢及排泄的药物蓄积与有机阴离子转运体或有机阳离子转运体功能障碍有关，常见药物如异烟肼、伪麻黄碱、甲硝唑、阿昔洛韦、甲氧氯普胺、放射造影剂、头孢类抗生素等，抗癫痫类、镇静类药物( 加巴喷丁、卡马西平、吩噻嗪、苯妥英、地西泮) 以及与血浆蛋白结合的药物: 茶碱、哌唑嗪、丙咪嗪、普萘洛尔、西咪替丁、可乐定等。
2 代谢紊乱
2.1 水、电解质、酸解代谢紊乱
代谢紊乱是尿毒症综合征的常见表现，因干扰脑代谢，能够导致细胞毒性和血管源性脑水肿和尿毒症脑病。在尿毒症患者中，大脑表现出代谢活性降低和耗氧量下降。尿毒症易发生各种代谢紊乱，如水、电解质、酸碱代谢紊乱，营养物质等代谢紊乱，最常出现高血钾、稀释性低血钠、低钙、低镁、高磷、代谢性酸中毒，高血糖或低血糖。尿毒症动物实验发现脑细胞钠钾ATP酶被抑制，如甲基胍可导致细胞内钠含量升高，与癫痫发作活动有关; 低钠血症可引起脑细胞水肿、颅内压增高、脑病、癫痫发作; 高钾继续加重脑水肿，导致昏迷; 同时高钾血症的细胞内钙蓄积和钾-钙泵的逆转可导致轴突损伤和轴突去极化。镁离子缺乏能够降低细胞膜稳定性; 低钙血症可导致神经肌肉兴奋性增高，常可引起焦虑、失眠、手足抽搐等症状。高钾及酸中毒相互影响进一步加重神经系统的损伤，代谢性酸中毒可增加氨循环、酸敏离子通道的激活，导致钠和钙流入细胞、膜去极化、细胞损伤和死亡，影响脑神经元代谢，并损害正常的脑功能( 导致氧化)。水电解质失衡导致下脑干网状结构功能紊乱出现尿毒症肌阵挛。同时代谢紊乱治疗不当也会导致神经系统损伤，如快速纠正低钠血症时脑桥中央髓鞘溶解。
2.2 营养缺乏及透析失衡
肾衰竭患者存在各种营养物质的缺乏，如微量元素缺乏、贫血、负氮平衡等，引起脑内神经递质的合成及代谢异常。硫胺素缺乏可导致线粒体功能障碍和脑能量衰竭、氧化应激、神经毒性和兴奋性中毒。铁缺乏时，即使没有贫血，也是认知障碍的独立危险因素。贫血导致血细胞比容下降，同时组织氧含量降低，肾性贫血引起脑细胞氧含量下降代偿性血流量增加。脑血管血流动力学的改变引起一系列生理改变参与了尿毒症脑病的发生。因此 Zheng 等研究认为，预估肾小球滤过率与血细胞比容和全脑血流量的关系可能是尿毒症脑病的发生机制之一。透析导致脑渗透压的改变也会加重尿毒症脑病的发生。血浆及脑脊液存在血脑屏障，脑尿素转运蛋白表达下调和数量减少，水转运体-水通道蛋白 4 和水通道蛋白 9 上调和某些渗透性物质如牛磺酸、谷氨酸，肌醇在脑组织增加导致血浆清除尿素的速度快于脑脊液。由此导致的渗透不平衡，水迅速进入脑组织导致急性脑水肿。
3 氧化应激和炎症反应
3.1 氧化和抗氧化机制失调
全身炎症是慢性肾衰竭的一个常见特征，胍类化合物在脑内的蓄积引起细胞因子和趋化因子不断增加，脑细胞炎症和氧化应激导致神经元和星形胶质细胞损伤。星形胶质细胞参与多种功能，包括维持血脑屏障，以及调节代谢、神经元传递、中枢神经系统发育和信息传递。严重或长期全身炎症反应可导致突触丢失、树突改变、神经元凋亡、神经发生受损、记忆功能障碍和下丘脑功能改变。在尿毒症动物模型中已经证实海马神经元的固缩和凋亡。细胞缺血缺氧会引起细胞和细胞器膜受损，活性氧类增加。活性氧类增加引起线粒体膜破裂导致线粒体功能受损，细胞的氧化还原受损，能量产生障碍，并激活一系列分解代谢过程，最终导致细胞死亡。氧化应激是由自由基过度产生或抗氧化机制的缺乏引起的，涉及的生理过程有细胞信号、免疫应答、炎症等。在慢性肾脏病(CKD)动物模型的心肾组织中发现氧化应激、炎症反应主要通过以下途径介导:①核因子 κB(NF-κB) 的激活; ②上调活性氧产生、氯和氮化合物有关的酶; ③转化生长因子-β 上调; ④下调核转录因子红系 2 相关因子 2。NF-κB 是编码炎症细胞因子和趋化因子基因的主要调控因子，转录因子红系 2 相关因子 2 是编码许多抗氧化和细胞保护酶及相关蛋白的转录因子。Jing 等研究发现，CKD 大鼠的大脑皮质显示出明显的 NF-κB 的激活，伴随单核细胞趋化蛋白 1、环加氧酶-2 和诱导型一氧化氮合酶等前炎症分子的上调; 同时 kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白-1，核转录因子红系 2 相关因子 2核转运的显著减少，以及关键靶基因产物如内皮型一氧化氮合酶、谷胱甘肽过氧化物酶的显著下调。Adesso 等研究证实，硫酸吲哚酚能够促进诱导型一氧化氮合酶和环氧合酶-2 的表达，并伴随肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素-6 的释放和硝基酪氨酸的形成。同时核转录因子红系 2 相关因子 2 和芳香烃受体激活进一步增加了中枢神经系统细胞的炎症和氧化应激，并诱导了神经元死亡。
3.2 脂质过氧化
神经组织由于富含脂质更容易导致氧化损伤。Kovacˇíková 等研究发现，急性肾损伤大鼠海马区和额叶皮质脂质氧化水平升高，抗氧化能力降低，海马和额叶皮质氧化应激可能介导了尿毒症脑病的发生。在脑组织中一氧化氮作为主要的神经递质，参与神经信号、突触可塑性、自主和躯体功能的调节以及学习和记忆。氧化应激导致一氧化氮转化为有毒的过氧亚硝酸，导致 DNA、蛋白质、脂质过氧化生成硝基酪氨酸，硝基酪氨酸具有高度的细胞毒性导致神经元损伤。研究发现，CKD 大鼠神经元型一氧化氮合酶显著上调大脑皮质硝基酪氨酸浓度。氧化应激导致一氧化氮失活、神经元型一氧化氮合酶补偿性上调和过氧亚硝酸盐的形成，因此，CKD 大鼠大脑皮质中神经元型一氧化氮合酶的明显上调和硝基酪氨酸水平显著增加可能是导致 CKD 相关中枢功能障碍的原因之一。
3.3 炎症因子产生
一氧化氮与活性氧类，特别是超氧阴离子的相互作用产生更多的炎症因子造成细胞损伤。超氧阴离子的相互作用表现为以单核巨噬细胞系统的激活，白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α 等促炎症因子释放。这些炎症介质干扰神经细胞信号转导和酶蛋白转录激活途径，影响脑组织的正常功能。炎症因子之间形成复杂的“网络”，通过协同、级联效应发挥强大的致炎作用。Kalpana 等研究发现，脑缺氧大鼠模型的脑组织中存在的高水平活性氧类和一氧化氮能够激活脑血管内皮细胞NF-κB，并上调各种细胞炎症因子，如单核细胞趋化蛋白-1、肿瘤坏死因子-α、γ 干扰素和白细胞介素-1β 的转录表达，明显上调脑内微血管内皮细 胞间黏附因子 ( ICAM) 1 表达。Liu 等也发现缺血性急性肾衰竭大鼠的脑组织中有炎症因子释放。
3.3.1 ICAM
ICAM-1 又称 CD54，是一种单链跨膜糖蛋白属于黏附分子中免疫球蛋白超家族成员，是炎症介导物。ICAM-1 分布于血管内皮细胞和各种白细胞。近年来 ，ICAM-1 在各脑损伤中所起的作用越来越受到人们的重视，正常情况下脑组织ICAM-1 少表达或不表达，炎症刺激后 ICAM-1 表达明显增加。ICAM-1 能够促进白细胞的黏附，发挥炎症反应，损伤血管内皮，阻塞微血管导致微循环障碍，同时释放自由基、产生大量的蛋白水解酶，特别是基质金属蛋白酶、花生四烯酸代谢产物等损伤神经元、胶质细胞、诱导凋亡造成脑组织损伤。殷英等研究也证实，ICAM-1 参与血管内细胞损害的病理过程，导致神经元功能损害。
3.3.2 白细胞介素-1β
白细胞介素-1β 可上调基质金属蛋白酶的表达，并诱导一氧化氮合酶的激活，引起血脑屏障受损导致血管源性脑水肿，同时白细胞介素-1β 降低脑血流中血管舒张因子活性，增高内皮素水平，导致血管收缩，引起脑缺血改变; 使膜磷脂过度降解，直接导致细胞膜的损伤，造成局部微循环障碍和细胞外基质破坏，神经元和脑细胞出现水肿、死亡; 白细胞介素-1β 还可通过激活鼠星形胶质细胞的 NF-κB，诱导水通道蛋白 4 表达，引起脑水肿病变。朱鸣等研究发现，慢性肾衰竭的大鼠海马神经元破坏，同时伴随内质网应激蛋白葡萄糖调节蛋白 78、CCAAT /增强子结合蛋白及半胱氨酸蛋白水解酶家族成员 12 表达增加，说明内质网应激诱导的细胞凋亡参与尿毒症脑病的发生。
3.4 血脑屏障破坏
血脑屏障中的紧密连接蛋白是封闭相邻内皮细胞之间间隙的复合物，由若干黏附性分支跨膜蛋白组成，包括咬合蛋白、闭合蛋白和连接黏附分子，这些蛋白锚定在由胞质附着蛋白、肌动蛋白和肌球蛋白组成的细胞内蛋白复合物上。炎症反应、尿毒症毒素可引起血脑屏障损伤，同时有毒化学物质和炎性物质流入大脑，药物清除不良，产生更多的神经毒性。研究表明，尿素浓度的显著升高可破坏上皮紧密连接装置，使有毒物质进入血流，Jing 等实验发现，CKD 大鼠大脑皮质胞质附着蛋白、咬合蛋白和连接黏附分子水平显著降低。因此，CKD 导致的脑组织炎症反应和氧化途径的激活、抗氧化和细胞保护系统的抑制、毛细血管连接复合物的损害，加重中枢神经系统功能障碍和血脑屏障受损。
4 兴奋性和抑制性神经递质失衡
大脑神经元的活动需要神经递质的协调，能够维持机体重要的生理功能，包括感觉和运动、睡眠觉醒、学习记忆及精神活动、调节自主神经活动及内分泌活动。脑内神经递质发生改变将导致相应生理功能紊乱并出现临床症状。研究报道，在尿毒症脑病
的早期阶段( 早期感觉受损) ，血浆和脑脊液中甘氨酸( 来自苯丙氨酸) 、有机酸和游离色氨酸的水平升高，谷氨酰胺和 γ-氨基丁酸的水平降低，导致大脑中多巴胺和 5-羟色胺代谢紊乱。董晖等及Ksiazek的实验发现急慢性肾衰竭并发脑病时，大鼠额叶皮质及纹状体内多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素明显降低。早期动物实验和离体组织表明5-羟色胺和儿茶酚胺、乙酰胆碱、γ-氨基丁酸和甘氨酸和兴奋性氨基酸神经递质系统参与尿毒症脑病的发生。尿毒症脑脊液有机化合物的蓄积( 特别是胍类化合物) 打破兴奋性神经递质和抑制性神经递质的平衡，代谢产物可通过兴奋 N-甲基-D-天冬氨酸受体和抑制 γ-氨基丁酸 A 受体导致皮质兴奋性增强进而影响中枢神经系统，导致神经精神症状。商进春和刘丽秋实验发现尿毒症脑病组脑组织谷氨酸和 γ-氨基丁酸的比值失衡。Heidland等实验发现，大鼠脑不同核/区中 Fos 和Fra-2 基因产物早期激活，大脑各功能区的 Fos 和Fra-2 的免疫反应性增加导致神经递质的释放障碍，参与了尿毒素脑病的发生。
5 结语
目前对尿毒症脑病的病理生理学虽然尚未完全了解，但尿毒症毒素( 尤其是胍类化合物) 、甲状旁腺激素、渗透压改变、微血栓、电解质紊乱、酸中毒、脑代谢紊乱、能量利用障碍、神经递质平衡改变、血流改变和免疫反应都与此有关。神经元活动需要稳定的内环境，当局部环境紊乱时，则出现脑功能障碍。因此以上各种病理生理机制共同作用引起尿毒症脑病症状。尿毒症脑病的致残率、病死率极高，早期发现、早期治疗可以很大程度上降低患者的死亡率，提高生活质量。因此更多与此相关的机制
需要被发现，以便更好地指导临床。